Imexon

Imexon (Amplimexon®, AmpliMed Corporation, Tucson, Arizona) er en iminopyrrolidone og isomer af 1-carboxamido-2-cyan-aziridin, som blev udviklet i slutningen af 1960’erne som immunostimulating agent til brug i kræft adjuverende terapi . IME .on (AOP 99.0001, 4-imino-1,3-dia .obicyclo.-hexan-2-one) hører til en ny klasse af anticancer lægemidler, der inducerer tumor apoptose ved at øge mængden af reaktive ilt arter i kræftceller, der allerede er under oxidative stress., Den største antitumormekanisme er den reducerede cellulære evne til at opfange reaktive o .ygenarter ved at binde forbindelser med sulfhydrylgrupper, såsom glutathion. Dette resulterer i ophobning af disse reaktive ilt arter, med deraf følgende reduktion i den mitokondriske membran potentiale og forbundet mitokondrie hævelse og forstyrrelser, udsivning af cytochrom C og aktivering af en caspase-8-afhængige apoptose mekanisme ., Imexon også hæmmer protein oversættelse, som blev vist i en undersøgelse af effekten af imexon som en inhibitor af hypoxi-fremkaldende faktor-1 alpha, som er en vigtig faktor for overlevelse tumor celler, der vokser i en lav ilt miljø . IME .on reducerede ikke transkriptionen af ny hypo .i-inducerende faktor-1 alfa, men reducerede dens syntese. Denne hæmmende effekt på translation var ikke-specifik, men var en del af en generel reduktion i proteinoversættelse forårsaget af IME .on.,

både in vitro og i prækliniske dyremodeller har IME .on vist aktivitet mod en række tumorceller med en særlig høj aktivitet i celler i B-cellelinjen . Andre prækliniske data har også vist aktivitet mod en række tumorceller og cellelinjer, herunder bryst -, ikke-småcellet lungekræft og prostatacancer . I alle efterfølgende offentliggjorte fase i-og fase I/II-undersøgelser stabiliserede sygdommen sig hos individuelle patienter med avancerede maligniteter af forskellig art., Der var delvis eller fuldstændig respons hos patienter med ikke-småcellet lungekræft, melanom, brystkræft og Hodgkins lymfom .

Når det kombineres med docetaxel eller dacarbazin, imexon har synergistisk aktivitet i melanom og myelomatose cellelinjer . Dette skyldes sandsynligvis udtømning af cellulær glutathion med IME .on, med efterfølgende reduktion af glutathion-S-transferase-aktivitet. In vitro, øget aktivitet af glutathion-S-transferase har været knyttet til docetaxel modstand, mens reduceret enzymaktivitet fører til en stigning i docetaxel-induceret cytotoksicitet ., Andre undersøgelser har vist, at breast carcinoma celler med øget udtryk for redox-gener såsom glutathion-S-transferase var forbundet med mangel på docetaxel svar . I mus-xenenograftmodeller og humane pancreascarcinomcellelinjer var der synergi mellem IME .on og gemcitabin.,

Observationsstudier I en åben fase i/II studie i 33 patienter med recidiverende eller refraktær myelomatose, der blev givet intravenøs imexon 50-1000 mg/m2), 20 udviklet progressiv sygdom, en, der er opnået en mindre reaktion, der er defineret som reduktion i serum M-protein af 25-49% og/eller en reduktion i urin M-protein af 50-89%, og 12 havde stabil sygdom i mindst 3 måneder . Der var hæmatologiske bivirkninger i 18; anæmi blev oftest rapporteret, men kun to patienter udviklede grad 3-4 anæmi., Grad 3-4 leukopeni eller trombocytopeni udviklet hos henholdsvis tre og fire patienter. Efterforskerne anså ikke de hæmatologiske bivirkninger for at have været relateret til IME .on i 12 ud af 18 tilfælde, da alle patienter var blevet stærkt forbehandlet. De mest almindelige ikke-hematological bivirkninger var kvalme (n = 27), opkastning (n = 20), hovedpine (n = 11), svaghed (n = 10), forstoppelse (n = 6), og træthed, kreatinin stigning, og smerter i ryggen (fire af hver). Kun hovedpine (n = 1) og forringelse af nyrefunktionen (n = 2) blev noteret som Grad 3-4 bivirkninger., Da patienter med myelom er særligt følsomme over for nyrekomplikationer, blev der udført en detaljeret analyse af alle bivirkninger rapporteret for forringelse af nyrefunktionen. Imidlertid blev alle fire rapporterede stigninger i kreatininkoncentrationer betragtet som relaterede, med grad 3 toksicitet hos en patient, som var den eneste alvorlige bivirkning, der blev registreret. Der var ingen dødsfald.

I en åben fase i dosis-eskalering undersøgelse i 18 voksne med inoperabel metastatisk melanomer, stadium III–IV imexon blev kombineret med dacarbazin, med en fase II-udvidelse på 50 patienter ., Den maksimalt tolererede dosis IME .on var 1000 mg/m2. Der var delvis respons hos fire patienter og stabil sygdom hos 17 af de 68 patienter. Median progressionsfri og samlet overlevelse hos alle patienter var 2, 0 og 12 måneder. Den samlede overlevelse hos de 31 patienter med normal laktatdehydrogenase-aktivitet ved baseline var over 22 måneder. De hyppigst rapporterede bivirkninger i denne undersøgelse blev kvalme (n = 52), træthed (n = 48), opkastning (n = 35), diarré (n = 31), forstoppelse (n = 28), anæmi (n = 26), feber (n = 24), og anoreksi (n = 23)., To patienter havde grad 3-4 neutropeni, to havde grad 3-4 trombocytopeni, og fire havde grad 3-4 anæmi. Der var 34 alvorlige bivirkninger under alle behandlingscyklusser hos de 68 patienter. Syv af disse blev betragtet som muligvis er relateret til det undersøgte terapi, hypoxi (n = 2) og restriktiv kardiomyopati, akut hepatorenalt fiasko, lungeødem, neutropeni, og anæmi (en af hver).

i en fase i-undersøgelse af intravenøs IME .on + gemcitabin som førstelinjeterapi til avanceret bugspytkirtelkræft modtog 105 voksne 340 behandlingscyklusser ., Den maksimale tolererede dosis af IME .on var 875 mg/m2; 79 patienter var evaluerbare. Der var en bekræftes delvist svar i ni (median varighed 8.7 måneder), en ubekræftet delvist svar på syv, stabil sygdom i 38 (median varighed 4.3 måneder), og fremadskridende sygdom i 25. De hyppigste bivirkninger var træthed (n = 77), anæmi (n = 71), mavesmerter (n = 55), leukopeni (n = 51), og trombocytopeni (n = 45), rejste leverenzymer, hyperbilirubinæmi, dyspnø, tromboemboli, og lymphopenia blev også rapporteret.,

i en fase i-undersøgelse af intravenøs IME .on + doceta .el hos patienter med avanceret brystkræft, ikke-småcellet lungecancer og prostatacancer modtog 34 voksne i alt 108 behandlingscyklusser . Den maksimalt tolererede dosis af IME .on var 1300 mg/m2. Der var to delvise reaktioner i tilfælde af ikke-småcellet lungecarcinom og prostatacancer og to mindre reaktioner i tilfælde af brystcarcinom og ikke-småcellet lungecarcinom. Ni patienter havde stabil sygdom (seks med prostatacancer og tre med ikke-småcellet lungecarcinomer)., Seks patienter havde stabil sygdom i 3 3 måneder (en med brystkarcinom, to med prostatacancer og tre med ikke-småcellet lungecarcinomer). Den mest almindelige klasse 3-4 utilsigtede hændelser var neutropeni (n = 26 patienter; 6.5%), træthed (n = 24), anæmi (n = 20), lymphopenia (n = 19%), dyspnø (n = 14) og diarré (n = 14). Den mest almindelige dosisbegrænsende bivirkning, grad 3 ikke-kardiale brystsmerter / smerter i brystvæggen, forekom under eller kort efter infusion af IME .on hos fire patienter. Andre almindelige bivirkninger af lav kvalitet omfattede kvalme (n = 20) og anoreksi (n = 16)., Laboratoriet abnormiteter i prisen klasse 1-2 hypomagnesemia (n = 12), hyperkaliæmi (n = 6), hypoalbuminemia (n = 5), hypokaliæmi (n = 4), hypocalcemia (n = 3), hyponatremia, rejst aminotransferaser og bilirubin (to af hver), og er rejst af kreatinin (n = 1).