Abstrakt

Pludseligt sensorineuralt høretab kan være til stede som et symptom i den systemiske autoimmune sygdomme, der er eller kan opstå som en primær lidelse uden anden organpåvirkning (autoimmune indre øre sygdom). Diagnosen af autoimmun indre øre sygdom er stadig baseret på kliniske træk, og til dato er specifikke diagnostiske tests ikke tilgængelige., Vi rapportere et tilfælde af bilaterale pludselig høretab, tinnitus, intense, roterende svimmelhed og kvalme i en kvindelig patient, hvor de kliniske manifestationer, i tillæg til forhøjede niveauer af cirkulerende immunkomplekser, antithyroglobulin antistof, og tilstedeværelse af HLA-A1-B8-DR3 haplotype, gav os lov til at gætte på, en autoimmun indre øre sygdom. Cyclosporin-en immunosuppressiv behandling ud over steroider hjalp med at genoprette hørelsen, der opstod gradvist med normalisering af hørefunktionen efter en fem måneders behandling., Cyclosporin – A kunne foreslås som en terapeutisk mulighed i tilfælde af autoimmun indre øre sygdom, der tillader suspension af kortikosteroider, der i høj dosis udsætter patienter for potentielt alvorlige bivirkninger.

1. Indledning

Pludseligt sensorineuralt høretab (SSNHL) er defineret som et tab af 30 dB eller mere ved en eller flere frekvenser over en periode på 3 dage eller mindre; det er en frustrerende og skræmmende tilstand, især hvis høretab er bilaterale., Selvom vaskulære og virale mekanismer er blevet impliceret i ssnhl ‘ s ætiologi, blev der rapporteret en høj forekomst af autoantistoftiter i tilfælde af bilateral SSNHL, hvilket muligvis antyder en underliggende autoimmun proces . Vi præsenterer her et tilfælde af bilaterale SSNHL i forbindelse med inddragelse af autoantistoffer i tilstedeværelsen af en bestemt human leukocyte antigen (HLA) haplotype, HLA-A1-B8-DR3 superhaplotype.

2. Sagsrapport

en 28-årig kvinde præsenteret for vores klinik klager over bilateralt høretab, tinnitus, intens roterende svimmelhed og kvalme., Hun rapporterede, at hun i løbet af de foregående to uger oplevede 2 episoder med svimmelhed, der varede flere timer med tilhørende kvalme og opkast, fylde i hendes højre øre og smerter i begge ører. En CT-scanning og en MR-scanning var normal.

Ved optagelse afslørede otoneurologisk undersøgelse vandret nystagmus med hurtig fase til venstre. Otoskopi var normal., Tonic audiogram viste bilaterale perceptivt høretab, større i højre øre (Figur 1); i højre øre høretab var moderat med forværring ved høje frekvenser; i det venstre øre milde høretab var til stede, også med forværring ved høje frekvenser. Patienten blev administreret intravenøse kortikosteroid-og vasodilatormedicin. Laboratorie / immunologisk undersøgelse viste normale C3, C4 komplementniveauer, forhøjede niveauer af cirkulerende immunkomplekser (5,4 MGE. / mL, ref. værdier 4), høje serum-IgE-immunoglobulinniveauer (560 IE/mL, ref., værdier 10-100), og normale serum IgA, IgM, og IgG immunoglobuliner. Thyroidea funktion prøver (FT3, FT4, og TSH) og antithyroid peroxidase autoantistoffer (anti-TPO) var normale, mens antithyroglobulin autoantistoffer (anti-TG), blev der fundet forhøjede (240 IU/mL, ref. værdier 0-115). Proteinelektroforese var uden uregelmæssige fraktioner. Blodprøver for autoimmunitet såsom FTA for syfilis, HbA1c for diabetes, HBsAg og anti-HCV og HIV var negative. Hele blodlegemer, ferritin, ESR, CRP, ANA, Rf -, c-ANCA, p-ANCA, anticardiolipin G,M antistoffer var normal., Koagulationsscreening med fuldt blodtal (fibrinogen, ATIII, APCR, lupus antikoagulant og PT, aPTT) var normal.

to dage efter indledningen af behandlingen forsvandt svimmelheden fuldstændigt. Patienten klagede imidlertid over, at hun ikke havde nogen forbedring af hørelsen i højre øre, mens hun rapporterede forbedring i venstre øre.

på den tiende behandlingsdag afslørede elektronystagmografi vandret nystagmus mod venstre og ned kun med patientens øjne lukkede; med øjnene åbnet forsvandt denne nystagmus., Kalorietesten viste mild (18%) ensidig højre parese og en 100% retningsbestemt overvejelse til venstre. VEMPs var kun til stede på venstre side.en måned senere, ved afladning, rapporterede patienten forbedring i venstre øre, skønt med en intermitterende følelse af fylde i højre øre. Imidlertid viste tonic audiogrammet (Figur 1) forbedring på begge sider ved næsten alle frekvenser.,

vores patient blev skrevet til HLA-A*, -B*, -C* og-DRB1* ved hjælp af et kommercielt tilgængeligt kit (Dynal Invitrogen Corporation) under anvendelse af polymerasekædereaktion amplifikation sekvens-specifik primere metode. HLA typing afslørede en * 01/24, B*08/44, C.*04/07, og DRB1 * 03/11 alleler. Methylprednisolon blev administreret ved 64 mg/dag i en måned efterfulgt af gradvis aftagende dosis i en fem måneders periode., Fire måneder efter påbegyndelsen af steroidbehandling og på baggrund af den immunologiske workorkup på klinisk immunologi sektion, patienten startede behandling med cyclosporin-en 175 mg/dag i forbindelse med methylprednisolon 16 mg/dag.

hver anden måned klinisk og laboratorieopbygning, indført for at påvise eventuelle cyclosporin-A-bivirkninger, afslørede normal nyre-og leverfunktion og fravær af gastrointestinale bivirkninger., Efter en fem-måneders kombineret behandling med cyklosporin-A og methylprednisolon, klinisk forbedring forbundet med fravær af betændelse, normalisering af anti-TG antistoffer, og fraværet af cirkulerende immunkomplekser tilladt steroid smallere (ned til 16 mg/dag). Cyclosporin-A serum koncentrationsniveauer tilladt yderligere cyclosporin-en dosisreduktion (125 mg/dag).

et år efter behandlingens begyndelse havde patienten ingen klager. Tonic audiogram (Figur 1) viser normale høretærskler på begge sider ved alle frekvenser undtagen 8 KH., hvor der er et fald ved 70 dB.,

3. Diskussion

den Primære funktion af HLA-molekyler er deltagelse i antigen præsentation, der fører til T-celle aktivering og B-celle-antistof produktion til at klare infektiøse agenser og maligne self-væv og forhindre autoimmunitet ved negative udvalg af autoreactive T-celler. Befolkningsundersøgelser har vist, at tilbøjelighed til næsten alle menneskelige autoimmune sygdomme er knyttet til HLA-gener, primært klasse II-gener, der spiller en central rolle i det specifikke immunrespons og parallelt hermed forbundet med flere autoimmune sygdomme.,

tre HLA klasse II haplotyper skiller sig ud som de mest autoimmune udsatte genetiske faktorer: HLA-d .2/DR3, hlad .6/DR2 og HLA-d .8 / DR4. Disse tre haplotyper tegner sig for næsten 90% af alle autoimmune sygdomme, mens de på samme tid i kaukasiske befolkningsundersøgelser præsenterer de med den højeste frekvens, hvilket antyder, at de sandsynligvis har været kritiske for artens overlevelse.,

den hyppigste af disse haplotyper er HLA A1-B8-DR3, der findes med en hyppighed på omkring 7% hos europæiske kaukasiere og er forbundet med adskillige autoimmune sygdomme, herunder type 1 diabetes, reumatoid arthritis og autoimmun thyroiditis . Ovenstående superhaplotype synes også at påvirke flere aspekter af immunresponset ved at ændre balancen af producerede cytokiner . Ifølge andre efterforskere vedrører den mest signifikante ubalance type 1 t-hjælpercelleresponser, som reduceres i modsætning til type 2-svar., Specifikt spiller type 2 t-hjælperprofilen en vigtig rolle i autoimmune manifestationer hos bærere ved en øget spontan apoptose af blodlymfocytter og en øget produktion af nogle autoantistoffer . Andre undersøgelser af A1-B8-DR3-bærere indikerer lavere IgG (IgG2) serumniveauer, der giver en langsommere clearance af det infektiøse middel og dermed en vedvarende tilstedeværelse af det. Dette kan muliggøre en langvarig produktion af autoantistoffer og en højere risiko for krydsreaktioner .,

indtil videre var den eneste undersøgelse, hvor HLA A1-B8-DR3-haplotypen blev forsøgt at være relateret til sygdomme i det indre øre, Bernstein et al., ; i denne undersøgelse, at 14% af 111 patienter, der lider af indre øre lidelser, såsom Menières sygdom, udtrykt HLA-A1-B8-DR3 haplotype i modsætning til kun 7% af den generelle befolkning, og de konkluderede, at disse HLA-gener kan være årsagen til en unormal mekanisme af immunsystemet, som kan resultere i udvikling af autoantistoffer, cirkulerende immunkomplekser, fald i immun-kompleks clearance, og deprimeret T-celle funktion, som endelig påvirker det indre øre.,

Ifølge flere undersøgelser , HLA klasse II haplotypes såsom HLA-DRB1 og -DQB1 har vist sig at være signifikant øget hos patienter med SSNHL. Desuden, tilstedeværelsen af HLA-alleler, klasse II har været brugt som en genetisk markør i prognosen hos patienter, der lider af SSNHL; HLA-DQA1*01 og -DQB1*06 alleler prognose en god prognose hos patienter med SSNHL; tværtimod, HLA-DRB1*14, -DQA1*03, og -DQA1*05 alleler er forbundet med en dårlig recovery fra SSNHL . Endelig viste HLA-C.*07 klasse i-allelen sig at være tæt forbundet med M .ni .re ‘ s sygdom.,

Vores undersøgelse viste for første gang sammenslutningen af SSHL med HLA-A1-B8-DR3 haplotype, der understøtter de immunologiske teori for patogenesen af SSHL. Det er allerede blevet rapporteret, at SSHL kan være præsentere symptom på en systemisk autoimmun sygdom, som Wegeners granulomatose, relapsing polychondritis, Sjögrens syndrom, polyarteritis nodosa, systemisk lupus erythematosus, eller Behçet ‘ s sygdom ., Pludseligt sensorineuralt høretab bør skelnes fra hurtigt fremadskridende bilateralt høretab, som opstår i løbet af mere end 3 dage og 3 måneder ; dette er også en autoimmun medieret indre øre sygdom, som reagerer med held at steroid behandling, og er forårsaget af autoantistoffer mod endogene antigener, der forårsager skade på audiovestibular væv .,

da bilateral SSHL kan være af autoimmun oprindelse, anbefales en behandling baseret på steroider som en standard terapeutisk procedure i en periode på mindst 4 uger efterfulgt af en anden fase behandling på 18 uger med aftagende doser . Det er vigtigt at påpege deltagelse af kortikosteroider i nødterapeutika. Receptorer af kortikosteroider i cochleære og vestibulære væv af dyremodeller er blevet identificeret, hvilket har ført til behandling af humane autoimmune sygdomme med intratympaniske eller systemiske kortikosteroider ., Der er rapporteret om høje niveauer af C3, C4 og C1 .hos patienter med SSHL, som kan identificere patienter, der reagerer på antiinflammatoriske lægemidler af kortikosteroidtypen. Den største handling af kortikosteroider i SSHL ville være blokering i produktionen af antistoffer, af interleukiner (IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6), af TNF-α og af IFN-γ og reduktion af lymphoproliferative proces .,

Cyclosporin-A, ved at hæmme T-lymfocyt syntese af forskellige cytokiner (især IL-2, IL-4) og inducere en reduktion i CD40 ligand udtryk, der er ansvarlig for den hæmning af T-og B-celle interaktion og en yderligere reduktion i antistof produktion ., Indførelsen af cyclosporin-A-steroid behandling for en 5-måneders-kursus kunne have, som i vores tilfælde, der lider af bilateral SSHL, en langsigtet gavnlig virkning med kliniske forbedringer, der er forbundet med fraværet af betændelse, normalisering af autoantistoffer, og fraværet af immunkomplekser, der kunne opretholdes med et minimum steroid og cyclosporin-A dosis (i vores tilfælde 12 mg/dag, og 125 mg/dag for hhv.).