PMC (Dansk)
Tendinopati, der er fremkaldt af fluorquinolon (FQ) antibiotika er et emne til debat, med mange forskere tro på en direkte årsagssammenhæng, mens andre, at tro på, at risikoen er ubetydelig. Med fremkomsten af en “black-box advarsel” mandat af den amerikanske Food and Drug Administration (FDA), der er nok data til at foreslå, at FQs bør anvendes med forsigtighed i en udvalgt population af patienter.,1 denne anmeldelse er designet til at afsløre for klinikeren patofysiologi, epidemiologi, behandlingsmuligheder og resultater relateret til f.-induceret tendinitis og senebrudd.
hvordan blev fluoro ?uinoloninduceret tendinopati oprindeligt anerkendt?
Den første offentliggjorte rapport fra Achilles tendinopati, der er forbundet med FQs blev udgivet i New Zealand i 1983.2 I dette tilfælde, en 56-årig renal transplantation patient blev behandlet med norfloxacin for en urinvejsinfektion og blodforgiftning., Efterfølgende har der været mange andre anekdotiske case-rapporter og case-kontrollerede undersøgelser, der rapporterer lignende fund, de fleste af dem stammer fra Frankrig.3-5 F. ‘ er er en populær klasse af antibiotika med bredspektret dækning, herunder flere Gram-negative patogener.2 høj oral biotilgængelighed med omfattende vævspenetration understøtter brugen af f. – antibiotika til en lang række bakterielle infektioner, hvor udskillelsesmåden overvejende er renal.,2 F .s er almindeligt ordineret til voksne behandlet på en ambulant basis for samfund-erhvervede infektioner, der involverer luftvejene, urogenitale, og gastrointestinale skrifter.6 F. ‘ er udviser en høj affinitet for bindevæv med koncentrationer i knogler og brusk, der overstiger dem, der måles i serum, hvilket gør dem ideelle til led-og knogleinfektioner.7 Achilles tendinitis eller brud er blandt de mest alvorlige bivirkninger, der er forbundet med FQ brug, med rapporter markant stigende, især med ciprofloxacin, en meget populær FQ anvendes oralt i ambulant indstilling.,8
hvilke F? ‘ er har været forbundet med tendinopati / senebrudd?
I World Health Organisation (WHO) undersøgelse i Australien af senen lidelser, der er forbundet med FQ brug, ciprofloxacin blev fundet at være kausal agent i 90 procent af tilfældene, med risiko for tendinopati at udgive sig for at være dosis uafhængige.9-10
Yderligere rapporter har også været bemærket med norfloxacin, pefloxacin, ofloxacin, og for nylig levofloxacin som fældningen agenter.,6 Den store mængde data leveret af kliniske rapporter, histopatologisk undersøgelse og eksperimentelle undersøgelser giver overbevisende bevis, der understøtter en direkte forbindelse mellem F. – brug og senebetændelse/senebrudd.6 fra juli 2008 beordrede FDA, at alle f.-produkter har en black-bo. – advarsel, der indikerer en øget risiko ved bivirkninger, herunder senebrud., FQ products affected by the labeling changes include ciprofloxacin (Cipro, Bayer, and generics), extended-release ciprofloxacin (Cipro XR, Bayer; Proquin XR, Depomed), gemifloxacin (Factive, Oscient), levofloxacin (Levaquin, Ortho McNeil), moxifloxacin (Avelox, Bayer), norfloxacin (Noroxin, Merck), and ofloxacin (Floxin, Ortho McNeil, and generic).1
What are the risk factors associated with FQ-induced tendinopathy/tendon rupture?,risikofaktorer forbundet med f. – inducerede seneforstyrrelser inkluderer alder over 60 år, kortikosteroidbehandling, nyresvigt, diabetes mellitus og en historie med muskuloskeletale lidelser.11 yderligere detaljer om risikofaktorer forbundet med F. – brug er beskrevet nedenfor.
hvilke andre f? – midler end ciproflo ?acin er rapporteret at prædisponere patienter til tendinopati/senebrudd?
ifølge tidligere epidemiologiske undersøgelser var peflo .acin og oflo .acin ofte forbundet med senesygdomme baseret på caserapporter.,12,13 samlet set synes oflo .acin at udvise en stærkere tilknytning.14-17
hvilke grundlæggende oplysninger er kendt om Achilles tendinopati?
Achilles tendinopati betragtes som et overanvendelsessyndrom fra overdreven belastning af senen under kraftig træningsaktivitet.11 mulige mekaniske årsager inkluderer dårlig gastrocnemius-soleus-fleksibilitet, sko med lav fleksibilitet, muskel træthed, der resulterer i seneforlængelse og mikrorivning.11 Achilles senebrud (ATR) er en tilstand, der manifesterer sig som en fuldstændig eller delvis brud på akillessenen.,3 forekomsten af ATR er rapporteret i en række undersøgelser med et interval på 6 til 37/100.000 personer og stiger med alderen.18 Der er en topforekomst af ATR hos middelaldrende individer på grund af svækkelse af senen fra et fald i fysisk aktivitet, selvom reumatoid arthritis, mandlig køn (2:1) og brug af kortikosteroider er yderligere risikofaktorer.18 eksponering for kortikosteroider, både systemisk og med lokal anvendelse, er rapporteret at være en almindelig antecedent af ATR og menes at øge risikoen for brud gennem seneatrofi og svækkelse.,19-23 kombinationen af kortikosteroidbrug, nyresvigt og F. – brug har været forbundet med ATR op til et år efter f. antibiotisk eksponering.5 Achilles senebetændelse går forud for akut brud, når den er forbundet med f. – induceret tendinopati.24 selvom de fleste unge individer kommer sig fuldstændigt efter senebrud, kan ATR være forbundet med betydelig sygelighed og funktionstab, især blandt ældre, hvilket understreger vigtigheden af at vurdere risikofaktorer og genkende tidlige symptomer på tendinitis.24-26
hvilke bivirkninger er forbundet med F? – brug?,
hvilke epidemiologiske og kliniske data er tilgængelige om f?-induceret tendinopati inklusive senebrudd?
f.-induceret tendinopati er blevet observeret i forskellige doser med de mest dybe virkninger ved højere doser.28 gennemsnitsalderen for f.-induceret tendinopati er 64 år med et forhold mellem mand og kvinde på 2:1 og en 27 procent forekomst af bilateral involvering.6 selvom mere end 95 procent af tilfælde af tendinitis/brud sekundært til f.involverer akillessenen, inkluderer andre rapporterede steder med seneinddragelse quaduadriceps, peroneus brevis og rotator manchet.,29 Selv om der ikke er nogen endelig forklaring på, hvorfor drug-induceret tendinopati/brud oftest indebærer akillessenen, det har været teorier om, at den hurtige og enorme ilægning under vægtbærende aktiviteter (dvs, walking, kører, sportsaktiviteter), kan du placere Achilles senen, er i større risiko end andre senen sites.12 baseret på epidemiologiske data, sammenlignet med andre klasser af antibiotika, viser F. ‘ er en 3, 8 gange større risiko for udvikling af Achilles tendinitis/brud.,30 desuden i en stor population-based case-kontrol analyse, patienter behandlet med FQs udstillet en væsentligt øget risiko for at udvikle senen lidelser samlede (1.7-fold), seneruptur (1.3-fold), og ATR (4.1-fold).3 I samme undersøgelse, sammenlignet med alders-matchede kontroller, patienter, der tager FQs med samtidig eksponering for kortikosteroider blev fundet til at opleve en blanding effekt på risiko for seneruptur, specielt en 46-fold større disposition.3 alder ser også ud til at korrelere med en større risiko for f.-induceret tendinopati., Det er blevet anslået, at 2 til 6 procent af alle ATRs blandt patienter over 60 år kunne tilskrives brugen af en F..16 derudover var patienter over 60 år, der for nylig blev behandlet med en F.i 1 til 30 dage, 1,5 gange og en 2,7 gange større risiko for udvikling af seneforstyrrelser og senebrudd sammenlignet med patienter under 60 år.31 nogle forfattere har anbefalet, at patienter med en historie med Achilles tendinitis og fremskreden alder ikke bør ordineres f. – antibiotika.,32 Selvom forekomsten af FQ-induceret sene skade, der er lav i den generelle befolkning (0.14–0.4%), risiko for tendinitis/seneruptur er væsentligt øget hos patienter med kronisk nyresvigt, hæmodialyse og systemisk kortikosteroidbehandling.31,33-37 nedsat renal clearance af F.kan også spille en medvirkende rolle i prædisponerende patienter til tendinopatier.33 i henhold til FDA safety information and adverse event reporting program er nyre -, hjerte-og lungetransplantationsmodtagere desuden en øget risiko for udvikling af tendinopatier forbundet med F. – brug.,1 Fedme, hyperlipidæmi, hyperparathyroidisme, muskel-og skeletbesvær, og diabetes er alle veletablerede risikofaktorer for tendinopati/seneruptur, og med deres risiko potentielle muligvis forværret af samtidige FQ eksponering.3
Hvad er latensperioden mellem begyndelsen af f? – eksponering og udvikling af tendinopati / senebrudd?
den gennemsnitlige latensperiode mellem starten af f. – behandling og forekomst af tendinopati er rapporteret at være et par timer til måneder med en median begyndelse på 6 dage.,3 i en rapport forekom halvdelen af senebrud inden for en uge efter f. – administration, med symptomer, der startede inden for to timer hos en patient.6 cirka 85 procent af patienterne, der er til stede på mindre end en måned, hvor 20 procent har en historie med oral kortikosteroidbrug.6 tilgængelige data indikerer, at risikoen for, at en person, der lider af en ATR, var tredobbelt højere inden for 90 dage efter at have brugt en F.for første gang.38 cirka 41 Til 50 procent af patienterne med f.-induceret tendinopati oplevede ATR, selv efter at f. – behandlingen blev afbrudt.,4,15
Hvad er den foreslåede patofysiologi af f?-induceret tendinopati / senebrudd?
den nøjagtige patofysiologi af f.-induceret tendinopati forbliver undvigende; dog er nogle begreber blevet foreslået. F. ‘ er er syntetiske antibiotika, der virker ved at hæmme bakteriel DNA-gyrase (topoisomerase II).27 DNA gyrase er direkte involveret i DNA replikation og celledeling.10 teoretisk set bør F. ‘ er ikke udøve en negativ effekt på humane cellelinjer, fordi de berørte bakterieen .ymer har ringe homologi med pattedyrs DNA-gyrase.,10 Det er imidlertid muligt, at F. ‘ er har en direkte cytotoksisk virkning på en .ymer, der findes i muskuloskeletalvæv fra pattedyr.10 Da dyreforsøg har vist, at F. ‘er kan skade unge vægtbærende led, er de fleste F.’ er kontraindiceret hos børn og under graviditet og amning.39-40 FQs har chelaterende egenskaber mod flere metal-ioner (fx, calcium, magnesium, aluminium), og har været kendt for at forårsage direkte toksicitet for type 1 kollagen syntese og fremme collagen nedbrydning.,33,35 Forsøg på umodne laboratorium dyr (hunde, kaniner og rotter) har vist, at FQs forårsage brusk skade ved at inducere nekrose af chondrocytter (36 timer efter behandlingen), afbrydelse af den ekstracellulære matrix, og dannelsen af vesikler og sprækker på articular surface.41 In vitro-undersøgelser i dyrkede seneceller har bekræftet den kliniske observation, at F. ‘ er kan øge risikoen for senebrudd.42 under normale omstændigheder er hastigheden af Matri turn-vending og senefibroblast lav.,10 andre udfældende faktorer, såsom brug af alder og kortikosteroid, tillader ikke senen at reparere tilstrækkeligt, hvilket resulterer i irreversibel Matri alterationændring.43 det er blevet teoretiseret, at F. ‘ er uforholdsmæssigt påvirker menneskelige sener, der har en begrænset kapacitet til reparation, såsom hos ældre patienter eller strukturelt kompromis (dvs. allerede eksisterende tendinopati eller traume).10
Hvad er de kliniske manifestationer af f?-induceret tendinopati / senebrudd?
akillessenen påvirkes oftest ved f.-induceret tendinopati, der forekommer i 89.,8 procent af tilfældene; dog kan andre sener, såsom biceps brachii, supraspinatus og e .tensor pollicis longus, også blive påvirket.11 andre steder omfattede triceps epicondyle, fle .or seneskede, patellar sene, muscleuadriceps muskel, rotator manchet og subscapularis terrea.33 op til 50 procent af sagerne kan forekomme med bilateral involvering.44 afhængig af graden af involvering af leddet kan patienter opleve smerter, hævelse eller betændelse i seneområdet i op til to uger før brud opstår.,1 tegn på senebrudd kan omfatte en “snap” eller “pop” i området, blå mærker eller immobilitet i leddet.1 Senebrudd foregår næsten altid med spontan smerte ved den benede indsættelse 2 til 3 cm over indsættelsespunktet, som antages at være korreleret med formindsket vaskularisering på dette anatomiske sted.27 f. – induceret tendinitis skelnes fra andre former for tendinopati ved både den pludselige begyndelse og skarpe smerter, der opstår spontant ved gang eller palpation.27 med Achilles-involvering kan patienter opleve vanskeligheder med at udføre plantarfleksion af foden (Thompson’;s tegn).,27
hvilke histologiske fund er der fundet i tilfælde af f?-induceret tendinopati?
histologisk ses interstitielt ødemer og alvorlige degenerative ændringer med fravær af et inflammatorisk infiltrat ved f.-induceret tendinopati, fund, der også er observeret under overanvendelsesbetingelser hos atleter.11 chondrocytudtømning og sprækker på tilstødende ikke-brudte sener antyder også direkte toksicitet relateret til f. – eksponering.6 Det er vigtigt, at disse fund mangler specificitet og ligner dem, der findes med idiopatiske senebrud.,27 i en undersøgelse viste f.-induceret Achilles tendinopati nekrose og cystiske ændringer, der ikke findes i nondrugsassocierede tendinopatier.45 fordi histopatologiske fund ligner dem, der observeres under overbrugsbetingelser hos atleter, gives der støtte til teorien om, at F. ‘ er ændrer cellulær funktion og skaber en ændring i celle-til-Matri. – forholdet.36
er nogen radiologiske billeddannelsesprocedurer nyttige til vurdering af f?-induceret tendinopati / senebrudd?,
både ultralyd og magnetisk radiografisk billeddannelse (MRI) kan give information om senernes morfologi og deres omgivende strukturer. Disse billeddannelsesprocedurer er nyttige til evaluering af de forskellige stadier af degeneration, hvilket hjælper med at skelne mellem peritendinitis og tendinose.11 selvom almindelig radiografis rolle er begrænset til vurdering af blødt vævsskade, såsom tendinopati, kan tilstedeværelsen eller fraværet af et brud evalueres på denne måde., Ultrasonografi er relativt billig og er en let tilgængelig billeddannelsesmetode, der kan bruges til at bekræfte delvis eller fuldstændig senebrud.27 hypoechoiske områder, der er i overensstemmelse med degenerativt væv, og øget senetykkelse er vigtige fund på ultralyd.11 fund af akutte tårer inkluderer huller på brudstedet, hyperemiske revne seneender og væskeopsamling omkring brudstedet.11 MR er også nyttig til at identificere tendinopati og kan give mere præcise oplysninger om omfanget af involvering.,27 i overensstemmelse med tendinose kan en MR også vise omfattende fortykning af senerne fra indsættelse til det muskulotendinøse kryds.11 Det er vigtigt, at patienter, der er asymptomatiske, også udviser MR-abnormiteter svarende til ødem sekundært til iskæmi.27
Hvad er håndteringen af f?-induceret tendinopati / senebrudd?
efter at have identificeret sværhedsgraden af involvering i et tilfælde af tendinopati induceret af et f. – antibiotikum, bør behandlingen omfatte hvile og mindske den fysiske belastning på senen.46 behandling med en F.bør seponeres, og fysioterapi påbegyndes.,44 i Løbet af den første måned af rehabilitering af en Achilles tendinopati, de berørte senen bør være beskyttet med en hæl løft, modkraft afstivning, og krykker for at mindske trækstyrke overføres til akillessenen i gang i seks uger til seks måneder.47 cirka 50 procent af patienterne vil komme sig inden for 30 dage, hvor 25 procent af patienterne har symptomer vedvarende i mere end to måneder.4,48 i visse tilfælde kan streng sengeleje med en ledsager, især hos ældre, være påkrævet.,27 Da brud kan forekomme selv sent i løbet af behandlingen eller efter seponering af F. – brug, skal patienter, der får en F., rådes til straks at søge lægehjælp, hvis symptomer som rødme, smerte, hævelse og stivhed udvikler sig.44 tendinose kommer sig normalt over et tidsrum på uger, normalt inden for to måneder, efter ophør af F. – behandling.11 tidlig diagnose baseret på genkendelse af symptomer, der tyder på tendinopati, efterfulgt af f. – seponering og understøttende behandling, kan forhindre senebrud og tendinitis.,44 I tilfælde af FQ-induceret seneruptur, ortopædisk behandling bør fortsætte, som i andre tilfælde af senen forstyrrelser, med hensyn til operative behandling efter en vurdering af de potentielle risici versus forventede udbytte af kirurgisk indgreb.27
hvilke konklusioner kan der drages ud fra de tilgængelige data om f?-induceret tendinopati / senebrudd?
f .s bør anvendes med forsigtighed til patienter med risikofaktorer forbundet med tendinitis, såsom fremskreden alder, historie med senebrud, brug af kortikosteroid og / eller akut eller kronisk nyresvigt.,44 et resum.af de karakteristiske træk ved f.-induceret tendinopati/senebrudd er afbildet i tabel 1. Tendinitis kan fejldiagnostiseres som en gigtbluss, infektion eller venøs trombose (involvering af benområdet).44 Da Achilles tendinitis kan være svækkende og kan føre til brud, kan det være nødvendigt for klinikere at overvåge ændringer i gang og for symptomer, der tyder på tendinopati hos patienter i f. – behandling.44 selvom Achilles tendinopati generelt er resultatet af gentagen skade, er det nyttigt at huske på muligheden for usædvanlige årsager, såsom medikamentinduceret tendinose og tåre.,11 modaliteterne af ultralyd og MR er værdifulde ved vurdering af tilstedeværelsen, omfanget og sværhedsgraden af seneinddragelse, hvis symptomer og tegn på tendinopati udvikler sig.11 fra et klinisk perspektiv kan det være vanskeligt at bevise et årsagssammenhæng mellem en medicin og en bivirkning. Dette gælder for senebrudd, som kan forekomme i fravær af en årsagsmedicin, især da rapporterede tilfælde ofte havde sameksisterende risikofaktorer., Imidlertid understøtter mangfoldigheden af kliniske rapporter, patologiske fund og eksperimentelle modeller kollektivt en stærk sammenhæng mellem F. – brug og tendinopati. Afslutningsvis, om et f.-antibiotikum er det passende lægemiddel til at ordinere, er i sidste ende en beslutning, som klinikeren skal tage afhængigt af årsagen og typen af infektion, tilstedeværelsen eller fraværet af patientspecifikke risikofaktorer og de klinisk relevante alternativer, der er tilgængelige.,d=”575545405f”>
1.3-fold stigning for seneruptur
4.1-dobling af achillessenen brud,
46-dobling af seneruptur med samtidige kortikosteroid eksponering
1.5-fold stigning i senen lidelser, hvis alder >60 år
2.7-fold stigning i seneruptur, hvis alder >60 år
Flere andre sener rapporterede
Op til 50% af tilfælde med bilateral involvering
Symptomer på tendinitis ofte gå forud for seneruptur med op til 2 uger
Op til 50% af tilfældene efter fluorquinolon afbrudt
