KLINISK FARMAKOLOGI

virkningsmekanisme

Azithromycin er et makrolid antibakteriel medicin

Farmakodynamik

Baseret på dyremodeller for infektion, den antibakterielle aktivitet af azithromycin ser ud til at korrelere med forholdet mellem arealet af den koncentration-tid kurven for mindste hæmmende koncentration (AUC/MIC) forcertain patogener (S. pneumoniae og S. aureus)., Det vigtigste farmakokinetiske / farmakodynamiskeparameter, der bedst forbindes med klinisk og mikrobiologisk kur, er ikke blevet belyst i kliniske forsøg med A .ithromycin.

Hjertets Elektrofysiologi

QTc-interval forlængelse blev undersøgt i et randomiseret, placebo-kontrolleret, parallel-retssagen i 116 healthysubjects, der har modtaget enten chloroquine (1000 mg) alene eller i kombination med oral azithromycin(500 mg, 1000 mg, og 1500 mg én gang dagligt). Samtidig administration af A .ithromycin øgede Qtcintervallet på en dosis – og koncentrationsafhængig måde., I forhold til chloroquine alene, themaximum gennemsnitlige (95% øvre konfidensgrænse) stigninger i QTcF var 5 (10) ms, 7 (12) ms og 9 (14)ms med en co-administration af 500 mg, 1000 mg 1500 mg azithromycin, hhv.

Da den gennemsnitlige Cmax af azithromycin efter en 500 mg IV dosis gives over 1 time er højere end themean Cmax af azithromycin efter indgift af en 1500 mg oral dosis, det er muligt, at QTcmay forlænges til en højere grad med IV azithromycin i tæt nærhed til en times infusion of500 mg.,

Farmakokinetik

I patienter, der er indlagt med community-erhvervet pneumoni, der modtager en enkelt daglig-hourintravenous infusioner for 2 til 5 dage 500 mg azithromycin ved en koncentration på 2 mg/mL, meanCmax ± S. D. opnåede 3.63 ± 1.60 mcg/mL, mens den 24-timers trug niveau var 0.20 ± 0.15 mcg/mL, og AUC24 var 9.60 ± 4.80 mcg·h/mL.

Den gennemsnitlige Cmax, 24-timers trug og AUC24 værdier blev 1.14 ± 0.14 mcg/mL, 0.18 ± 0.02 mcg/mL, and8.03 ± 0.,86 mcg * hr/mL henholdsvis hos normale frivillige, der modtager en 3-timers intravenøs infusion af500 mg a .ithromycin i en koncentration på 1 mg/mL. Lignende farmakokinetiske værdier blev opnået ipatienter indlagt med lokalt erhvervet lungebetændelse, der modtog den samme 3-timers doseringsregimen i 2-5 dage.

Sammenligning af plasma-farmakokinetiske parametre efter 1 og 5 daglige doser på 500 mgintravenous azithromycin viste kun en stigning på 8% i Cmax, men en 61% stigning i AUC24 reflectinga tredobbelt stigning i C24 bundniveauer.,

Distribution

serumproteiner af azithromycin variabel i koncentrationsområdet tilnærme den menneskelige eksponering, er faldet fra 51% i 0.02 mcg/mL til 7% på 2 mikrogram/mL.

Væv koncentrationer, der ikke er blevet opnået følgende intravenøse infusioner af azithromycin, men efter oral administration i mennesker azithromycin har vist sig at trænge ind i væv, herunder hud -, lunge -, tonsil, og livmoderhalsen.

vævsniveauer blev bestemt efter en enkelt oral dosis på 500 mg a .ithromycin hos 7 gynækologiske patienter., Cirka 17 hr-efter dosering, azithromycin koncentrationer var 2,7 mcg/g i ovarievæv, 3.5 mcg/g i uterin væv, og 3,3 mikrogram/g i salpinx. Efter et regime af 500 mg på den første dag efterfulgt af 250 mg dagligt i 4 dage, koncentrationer i cerebrospinalvæsken var mindre end 0,01 mikrogram/mL i tilstedeværelsen af ikke-inflammerede meninges.

metabolisme

In vitro-og in vivo-undersøgelser til vurdering af metabolismen af A .ithromycin er ikke blevet udført.,

Afskaffelse

Plasma koncentrationer af azithromycin følgende indre 500 mg oral og IV doser faldt i en polyfasisk mønster, med en gennemsnitlig tilsyneladende plasma clearance af 630 mL/min og terminal afskaffelse halflife af 68 hr. Den lange terminal halveringstid menes at være på grund af omfattende anvendelse og efterfølgende frigivelse af stof fra væv til væv.,

I en multiple-dosis undersøgelse i 12 normal frivillige bruger en 500 mg (1 mg/mL) one-time intravenousmax dosis regime i fem dage, den mængde, der administreres azithromycin dosis udskilles i urin inden for 24 hr var omkring 11% efter den 1. dosis, og 14% efter 5 dosis. Disse værdier er større end de rapporterede 6% udskilt uændret i urinen efter oral administration af a .ithromycin. Biliær udskillelse er en vigtig eliminationsvej for uændret lægemiddel efter oral administration.,

specifikke populationer

nyreinsufficiens

a .ithromycins farmakokinetik blev undersøgt hos 42 voksne (21-85 år) med varierende grader af nedsat nyrefunktion. Efter oral administration af en enkelt 1.000 mg dosis af azithromycin, betyder Cmax og AUC0-120 steg med 5,1% og 4,2%, henholdsvis hos forsøgspersoner med mild til moderat nedsat nyrefunktion (GFR 10 til 80 mL/min) i forhold til patienter med normal nyrefunktion (GFR >80 mL/min)., Den gennemsnitlige Cmax og AUC0-120 steg 61% og 35%, henholdsvis i fag med svær nyreinsufficiens (GFR <10 mL/min.) i forhold til patienter med normal nyrefunktion (GFR >80 mL/min).

leverinsufficiens

farmakokinetikken af A .ithromycin hos personer med nedsat leverfunktion er ikke fastlagt.

køn

Der er ingen signifikante forskelle i dispositionen af A .ithromycin mellem mandlige og kvindelige forsøgspersoner. Dosisjustering anbefales ikke på baggrund af køn.,

geriatriske patienter

Farmakokinetiske undersøgelser med intravenøs a .ithromycin er ikke blevet udført hos ældre frivillige. Farmakokinetikken for a .ithromycin efter oral administration hos ældre frivillige (65-85 år) svarede til farmakokinetikken for yngre frivillige (18-40 år) for det 5-dages terapeutiske regime. .

pædiatriske patienter

Farmakokinetiske undersøgelser med intravenøs a .ithromycin er ikke blevet udført hos børn.,

lægemiddelinteraktioner

Lægemiddelinteraktionsundersøgelser blev udført med oral a .ithromycin og andre lægemidler, der sandsynligvis ville blive administreret samtidig. Virkningerne af co-administration af azithromycin om farmakokinetik af andre stoffer er vist i Tabel 1 og virkningerne af andre lægemidler på farmakokinetik af azithromycin er vist i Tabel 2.

samtidig administration af A .ithromycin i terapeutiske doser havde en beskeden effekt på farmakokinetikken af de lægemidler, der er anført i tabel 1. Dosisjustering af lægemidler, der er anført i tabel 1, anbefales ikke, når de administreres sammen med A .ithromycin.,

samtidig administration af A .ithromycin og efaviren.eller flucona .ol havde en beskeden effekt på farmakokinetikken af a .ithromycin. Nelfinavir øgede signifikant CMA and og AUC for a .ithromycin. Dosisjustering af A .ithromycin anbefales ikke, når det administreres sammen med lægemidler, der er anført i tabel 2 .

tabel 1. Lægemiddelinteraktioner: farmakokinetiske parametre for samtidig administrerede lægemidler itilstedeværelsen af A .ithromycin

tabel 2. Lægemiddelinteraktioner: farmakokinetiske parametre for a .ithromycin i nærvær af samtidig administrerede lægemidler .,

Mikrobiologi

virkningsmekanisme

Azithromycin virker ved at binde sig til 23S rRNA ‘ et fra 50’erne ribosom-underenheden af følsomme mikroorganismer, der hæmmer bakteriel proteinsyntese og forhindrer samling af 50’erne ribosom-underenheden.

resistens

a .ithromycin viser krydsresistens med erythromycin. Den hyppigst forekommende mekanisme for resistens over for a .ithromycin er modifikation af 23S rRNA-målet, oftest ved methylering., Ribosomale modifikationer kan bestemme krydsresistens over for andre makrolider, lincosamider og streptogramin B (MLSB fænotype).

antimikrobiel aktivitet

a .ithromycin har vist sig at være aktiv mod følgende mikroorganismer, både in vitro og ved kliniske infektioner.,

Gram-positive Bacteria

Staphylococcus aureus
Streptococcus pneumoniae

Gram-negative Bacteria

Haemophilus influenzae
Moraxella catarrhalis
Neisseria gonorrhoeae
Legionella pneumophila

Other Bacteria

Chlamydophila pneumoniae
Chlamydia trachomatis
Mycoplasma hominis
Mycoplasma pneumoniae

The following in vitro data are available, but their clinical significance is unknown., Mindst 90 procent af følgende bakterier udviser en in vitro mindste hæmmende koncentration (MIC), som er mindre end eller lig med den modtagelige breakpoint for azithromycin mod isolater af samme slægt eller organisme gruppe. Effekten af A .ithromycin til behandling af kliniske infektioner forårsaget af disse bakterier er imidlertid ikke fastlagt i tilstrækkelige og velkontrollerede kliniske forsøg.,

Aerobe Gram-Positive Bakterier

Streptokokker (Grupper, C, d, F, G)
Viridans gruppen streptokokker

Gram-Negative Bakterier

Bordetella pertussis

Anaerobe Bakterier

Peptostreptococcus arter
Prevotella bivia

Andre Bakterier

Ureaplasma urealyticum

følsomhedstestning

For specifikke oplysninger om følsomhedstest fortolkende kriterier og tilhørende test-metoder og kvalitetskontrol standarder, der er anerkendt af FDA til dette stof, se venligst: https://www.fda.gov/STIC.,

Animalske Toksikologi Og/Eller Farmakologi

Phospholipidosis (intracellulære phospholipid ophobning) er blevet observeret i nogle væv i mus, rotter og hunde givet flere orale doser af azithromycin. Det er blevet påvist i en lang række organsystemer (fx, øje, dorsalrodsganglier, lever, galdeblære, nyrer, milt og/eller bugspytkirtel) hos hunde og rotter behandlet med azithromycin ved doser, som, udtrykt på grundlag af kroppens overfladeareal, der er svarende til eller mindre end den højeste anbefalede voksen menneskelige dosis., Denne effekt har vist sig at være reversibel efter ophør af A .ithromycinbehandling. Baseret på de farmakokinetiske data, phospholipidosis har været set hos rotter (50 mg/kg/dag dosis) på den observerede maksimale plasmakoncentration på 1,3 mikrogram/mL (1.6 gange observeret Cmax af 0.821 mikrogram /mL i den voksne dosis på 2 g.) På samme måde, det har været vist i hunden (10 mg/kg/dag dosis) på den observerede maksimale serum-koncentration på 1 mikrogram /mL (1,2 gange den observerede Cmax af 0.821 mikrogram /mL i den voksne dosis på 2 g).,

Phospholipidose blev også observeret hos nyfødte rotter doseret i 18 dage ved 30 mg/kg/dag, hvilket er mindre end den pædiatriske dosis på 60 mg / kg baseret på kropsoverfladeareal. Det blev ikke observeret i neonatale rotter behandlet i 10 dage på 40 mg/kg/dag, betyder maksimale serumkoncentrationer af 1.86 mcg /ml, ca 1,5 gange Cmax på 1,27 mcg/ml på pædiatrisk dosis. Phospholipidose er observeret hos nyfødte hunde (10 mg/kg /dag) ved maksimale gennemsnitlige fuldblodskoncentrationer på 3, 54 mcg / ml, cirka 3 gange den pædiatriske dosis CMA.., Betydningen af fundene for dyr og mennesker er ukendt.

kliniske studier

lokalt erhvervet lungebetændelse

I et kontrolleret forsøg med lokalt erhvervet lungebetændelse udført i U. S.,, azithromycin (500 mg som en enkelt daglig dosis af intravenøs rute for 2 til 5 dage, efterfulgt af 500 mg/dag ved oral rute for at fuldføre 7 til 10 dage terapi) blev sammenlignet med cefuroxim (2250 mg/dag i tre opdelte doser af intravenøs rute for 2 til 5 dage, efterfulgt af 1000 mg/dag i to doser af orale vej til at fuldføre 7 til 10 dage terapi), med eller uden erythromycin. For de 291 patienter, der var evaluerbare for klinisk effekt, var det kliniske resultat, dvs.,among the 277 patients seen at 10 to 14 days post-therapy were as follows:

Clinical Outcome	Azithromycin	Comparator
Cure	46%	44%
Improved	32%	30%
Success (Cure + Improved)	78%	74%

In a separate, uncontrolled clinical and microbiological trial performed in the U.,S., 94 patienter med lokalt erhvervet lungebetændelse, der modtog a .ithromycin i samme regime, kunne evalueres for klinisk effektivitet. De kliniske resultater, dvs.,d succes (kur + forbedret) blandt de 84 patienter set på 10 til 14 dage efter behandling blev som følger:

det Kliniske Resultat	Azithromycin
Helbrede	60%
Forbedret	29%
Succes (Kur + Forbedret)	89%

Mikrobiologiske målinger i begge forsøg blev gjort på pre-treatment visit, og, hvor det er relevant, var op til fornyet vurdering på et senere besøg., Serologisk test blev udført på basisprøver og prøver til slutbesøg. Følgende kombineret antageligt bakteriologiske udryddelse priser blev indhentet fra evaluerbare grupper:

Kombineret Bakteriologiske Udryddelse Priser for Azithromycin:

Den formodede bakteriologiske resultater på 10 til 14 dage efter behandling for patienter, der er behandlet med azithromycin dokumentation (serologi og/eller kultur) af atypiske patogener for begge forsøg var som følger: