Myopati/Rhabdomyolyse

Simvastatin, ligesom andre hæmmere af HMG-CoA-reduktase, lejlighedsvis årsager myopati manifesterer sig som muskelsmerter, ømhed eller svaghed med creatinkinase (CK) over ti gange den øvre grænse af det normale (ULN). Myopati har undertiden form af rhabdomyolyse med eller uden akut nyresvigt sekundært med myoglobinuri, og meget sjældne dødsfald er forekommet., Risikoen for myopati øges ved høje niveauer af HMG-CoA reduktase-hæmmende aktivitet i plasma (dvs, forhøjet og simvastatin simvastatin syre plasma-niveauer), hvilket kan skyldes, en del af interagerende lægemidler, der interfererer med simvastatin, metabolisme og/eller transportør veje (se afsnit 4.5).som med andre HMG-CoA-reduktasehæmmere er risikoen for myopati/rhabdomyolyse dosisrelateret., I et klinisk forsøg database, hvor 41,413 patienter, der blev behandlet med Zocor, 24,747 (ca 60 %) af hvem, der var indskrevet på studier med en median follow-up på mindst 4 år, forekomsten af myopati var ca 0.03 %, 0.08% og 0.61 % på 20, 40 og 80 mg/dag, hhv. I disse forsøg blev patienterne nøje overvåget, og nogle interagerende lægemidler blev udelukket.

i et klinisk forsøg, hvor patienter med tidligere myokardieinfarkt blev behandlet med 80ocor 80 mg/dag (gennemsnitlig opfølgning 6, 7 år), var forekomsten af myopati cirka 1.,0 % sammenlignet med 0, 02% for patienter på 20 mg/dag. Cirka halvdelen af disse myopati-tilfælde forekom i løbet af det første behandlingsår. 0, 1 % (Se afsnit 4.8 og 5. 1).

risikoen for myopati er større hos patienter på simvastatin 80 mg sammenlignet med andre statin-baserede behandlinger med lignende LDL-C-sænkende effekt., Derfor, den 80-mg dosis Zocor bør kun anvendes til patienter med alvorlige hypercholesterolaemia og med høj risiko for hjerte-kar-komplikationer, som ikke har opnået deres behandling mål på lavere doser, og når de fordele forventes at opvejer de potentielle risici. Hos patienter, der tager simvastatin 80 mg, for hvem en vekselvirkning agent er behov for en lavere dosis af simvastatin eller en alternativ statin-baseret regime med et mindre potentiale for lægemiddelinteraktioner bør anvendes (se nedenfor Foranstaltninger for at reducere risikoen for myopati forårsaget af lægemiddel-interaktioner, og afsnit 4.2, 4.,3, og 4, 5).

I et klinisk forsøg, hvor patienter i høj risiko for hjerte-kar-sygdomme blev behandlet med simvastatin 40 mg/dag (median follow-up 3,9 år), forekomsten af myopati var ca 0,05% for ikke-Kinesiske patienter (n = 7367) sammenlignet med 0.24 % for Kinesiske patienter (n = 5468). Mens den eneste asiatiske population, der blev vurderet i dette kliniske forsøg, var Kinesisk, bør der udvises forsigtighed, når simvastatin ordineres til asiatiske patienter, og den laveste dosis, der er nødvendig, bør anvendes.,reduceret funktion af transportproteiner

reduceret funktion af hepatiske OATP transportproteiner kan øge den systemiske eksponering af simvastatinsyre og øge risikoen for myopati og rhabdomyolyse. Nedsat funktion kan opstå som følge af hæmning af interagerende lægemidler (fx ciclosporin), eller hos patienter der er bærere af SLCO1B1 c.521T>C genotype.

patienter, der bærer SLCO1B1-genallelen (c.,521T>C) kodning for et mindre aktivt OATP1B1-protein har en øget systemisk eksponering af simvastatinsyre og øget risiko for myopati. Risikoen for høj dosis (80 mg) simvastatin relateret myopati er omkring 1% generelt uden genetisk test. Baseret på resultaterne af SØGNINGEN retssag, homozygote C-allel luftfartsselskaber (også kaldet CC) behandles med 80 mg har en 15% risiko for myopati inden for et år, mens risikoen i heterozygoti C-allel luftfartsselskaber (CT) er 1,5%. Den tilsvarende risiko er 0, 3% hos patienter med den mest almindelige genotype (TT) (se Afsnit 5.2)., Genotypebestemmelse for tilstedeværelsen af C-allelen bør, hvor det er muligt, betragtes som en del af benefit / risk-vurderingen, inden 80 mg simvastatin ordineres til individuelle patienter, og høje doser undgås hos patienter, der viser sig at bære CC-genotypen. Fravær af dette gen ved genotyping udelukker imidlertid ikke, at myopati stadig kan forekomme.

måling af kreatinkinase

kreatinkinase (CK) bør ikke måles efter anstrengende træning eller i nærvær af nogen plausibel alternativ årsag til CK-stigning, da dette gør værdifortolkning vanskelig., Hvis CK-niveauerne er signifikant forhøjede ved baseline (> 5 UL ULN), skal niveauerne måles igen inden for 5 til 7 dage senere for at bekræfte resultaterne.

Før behandlingen

Alle patienter starter behandling med simvastatin, eller hvis dosis af simvastatin øges, bør være opmærksom på risikoen for myopati og fortalte, at omgående indberette enhver uforklarlige muskelsmerter, – ømhed eller svaghed.

Der bør udvises forsigtighed hos patienter med prædisponerende faktorer for rhabdomyolyse., For at etablere en referencebaselineværdi skal et CK-niveau måles, inden en behandling påbegyndes i følgende situationer:

• ældre (alder ≥ 65 år).

• kvindelig køn.

• nedsat nyrefunktion.

• ukontrolleret hypothyroidisme.

• personlig eller familiær historie med arvelige muskelsygdomme.

• tidligere historie med muskeltoksicitet med statin eller fibrat.

• alkoholmisbrug.

i sådanne situationer bør risikoen for behandling overvejes i forhold til mulig fordel, og klinisk monitorering anbefales., Hvis en patient tidligere har oplevet en muskelforstyrrelse på et fibrat eller et statin, bør behandling med et andet medlem af klassen kun påbegyndes med forsigtighed. Hvis CK-niveauerne er signifikant forhøjede ved baseline (> 5 UL ULN), bør behandlingen ikke påbegyndes.

under behandling

Hvis muskelsmerter, svaghed eller kramper opstår, mens en patient får behandling med et statin, skal deres CK-niveauer måles., Hvis disse niveauer i mangel af anstrengende træning konstateres at være signifikant forhøjede (> 5 UL ULN), skal behandlingen stoppes. Hvis muskelsymptomer er alvorlige og forårsager daglig ubehag, selvom CK-niveauer er < 5 UL ULN, kan behandlingsophør overvejes. Hvis der er mistanke om myopati af anden grund, skal behandlingen seponeres.

der har været meget sjældne rapporter om en immunmedieret nekrotiserende myopati (IMNM) under eller efter behandling med nogle statiner., IMNM er klinisk karakteriseret ved vedvarende proksimal muskelsvaghed og forhøjet serumkreatinkinase, som vedvarer på trods af seponering af statinbehandling (se Afsnit 4.8).

hvis symptomerne forsvinder, og CK-niveauerne vender tilbage til det normale, kan genindførelse af statin eller introduktion af et alternativt statin overvejes i den laveste dosis og med nøje overvågning.

Der er observeret en højere frekvens af myopati hos patienter, der er titreret til dosis på 80 mg (se Afsnit 5.1). Periodiske CK-målinger anbefales, da de kan være nyttige til at identificere subkliniske tilfælde af myopati., Der er dog ingen sikkerhed for, at en sådan overvågning vil forhindre myopati.

behandling med simvastatin bør midlertidigt stoppes få dage før elektiv større operation, og når en større medicinsk eller kirurgisk tilstand opstår.

foranstaltninger til reduktion af risikoen for myopati forårsaget af lægemiddelinteraktioner (se også afsnit 4.,5)

risikoen for myopati og rhabdomyolyse er signifikant øget ved samtidig brug af simvastatin med potente hæmmere af CYP3A4 (såsom itraconazol, ketoconazol, posaconazole, voriconazol, erythromycin, clarithromycin, telithromycin, HIV-proteasehæmmere (fx nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodone, lægemidler, der indeholder cobicistat), samt gemfibrozil, ciclosporin, og danazol. Brug af disse lægemidler er kontraindiceret (se Afsnit 4.3).,

risikoen for myopati og rhabdomyolyse er også øget ved samtidig brug af amiodaron, amlodipin, verapamil eller diltiazem med visse doser af simvastatin (se afsnit 4.2 og 4.5). Risikoen for myopati, inklusive rhabdomyolyse, kan øges ved samtidig administration af fusidinsyre og statiner (se Afsnit 4.5). For patienter med HoFH kan denne risiko øges ved samtidig brug af lomitapid og simvastatin.,

Consequently, regarding CYP3A4 inhibitors, the use of simvastatin concomitantly with itraconazole, ketoconazole, posaconazole, voriconazole, HIV protease inhibitors (e.g. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, erythromycin, clarithromycin, telithromycin, nefazodone, and medicinal products containing cobicistat is contraindicated (see sections 4.3 and 4.5)., 5 gange eller derover) er uundgåelig, skal behandling med simvastatin suspenderes (og brug af et alternativt statin overvejes) i løbet af behandlingen. Desuden forsigtighed bør udvises ved kombination af simvastatin med visse andre mindre potente CYP3A4-hæmmere: fluconazol, verapamil, diltiazem (se afsnit 4.2 og 4.5). Samtidig indtagelse af grapefrugtjuice og simvastatin bør undgås.

brug af simvastatin sammen med gemfibroilil er kontraindiceret (se Afsnit 4.3)., På grund af den øgede risiko for myopati og rhabdomyolyse bør dosis af simvastatin ikke overstige 10 mg dagligt hos patienter, der tager simvastatin sammen med andre fibrater, undtagen fenofibrat. 4. 2 og 4. 5.) Der skal udvises forsigtighed ved ordinering af fenofibrat med simvastatin, da begge midler kan forårsage myopati, når de gives alene.

Simvastatin må ikke administreres sammen med systemiske formuleringer af fusidinsyre eller inden for 7 dage efter, at fusidinsyre er stoppet., Hos patienter, hvor brug af systemisk fusidinsyre anses for essentiel, skal statinbehandling seponeres under hele fusidinsyrebehandlingen. Der er rapporteret om rhabdomyolyse (inklusive nogle dødsfald) hos patienter, der fik fusidinsyre og statiner i kombination (se Afsnit 4.5). Patienten bør rådes til straks at søge lægehjælp, hvis de oplever symptomer på muskelsvaghed, smerter eller ømhed. Statinbehandling kan genindføres syv dage efter den sidste dosis fusidinsyre., I særlige tilfælde, hvor der er behov for langvarig systemisk fusidinsyre, f.eks. til behandling af svære infektioner, bør behovet for samtidig administration af simvastatin og fusidinsyre kun overvejes fra sag til sag og under nøje lægelig overvågning.

den kombinerede anvendelse af simvastatin i doser højere end 20 mg dagligt med amiodaron, amlodipin, verapamil eller diltia .em bør undgås. Hos patienter med HoFH, at den kombinerede brug af simvastatin, i doser højere end 40 mg dagligt med lomitapide skal undgås (se afsnit 4.2, 4.3 og 4.5).,

Patienter, der tager anden medicin, der er mærket som værende en moderat hæmmende effekt på CYP3A4 samtidig med simvastatin, især højere simvastatin doser kan have en øget risiko for myopati. Ved samtidig administration af simvastatin med en moderat hæmmer af CYP3A4 (midler, der øger AUC cirka 2-5 gange), kan en dosisjustering af simvastatin være nødvendig. For visse moderate CYP3A4-hæmmere, fx diltiazem, en maksimal dosis på 20 mg simvastatin anbefales (se afsnit 4.2).,

Simvastatin er et substrat af Brystkræft Resistente Protein (BCRP) efflux transporter. Samtidig administration af produkter, der er hæmmere af BCRP (fx elbasvir og grazoprevir) kan medføre øget plasmakoncentration af simvastatin og en øget risiko for myopati; derfor justere dosis af simvastatin, bør betragtes som afhængig af den ordinerede dosis., Co-administration af elbasvir og grazoprevir med simvastatin, har ikke været undersøgt; men den dosis af simvastatin, bør ikke overstige 20 mg daglig hos patienter, der modtog samtidig behandling med produkter, der indeholder elbasvir eller grazoprevir (se afsnit 4.5).sjældne tilfælde af myopati / rhabdomyolyse er blevet forbundet med samtidig administration af HMG-CoA-reduktasehæmmere og lipidmodificerende doser (1 1 g/dag) niacin (nikotinsyre), som begge kan forårsage myopati, når de gives alene.

i et klinisk forsøg (median opfølgning 3.,9 år), som omfatter patienter med høj risiko for hjerte-kar-sygdom og med velkontrollerede LDL-C niveauer på simvastatin 40 mg/dag, med eller uden ezetimibe 10 mg, der var ingen trinvis fordel for hjerte-kar-udfald med tilføjelse af lipid-modificerende doser (≥1 g/dag) af niacin (nikotinsyre)., Derfor, læger overvejer kombineret behandling med simvastatin og lipid-modificerende doser (≥ 1 g/dag) af niacin (nikotinsyre) eller produkter, der indeholder niacin skal nøje afveje fordele og risici, og bør nøje overvåge patienter for tegn og symptomer med muskelsmerter, ømhed, eller svaghed, især i de første måneder af behandlingen, og når den dosis, enten at lægemidlet er steget.

derudover var forekomsten af myopati i dette forsøg cirka 0.,24 % for Kinesiske patienter på simvastatin 40 mg eller ezetimibe/simvastatin 10/40 mg sammenlignet med 1.24 % for Kinesiske patienter på simvastatin 40 mg eller ezetimibe/simvastatin 10/40 mg co-administreres med modificeret udløsning nikotinsyre/laropiprant 2000 mg/40 mg. Mens den eneste asiatiske population, der blev vurderet i dette kliniske forsøg, var kinesisk, fordi forekomsten af myopati er højere hos Kinesisk end hos ikke-kinesiske patienter, anbefales samtidig administration af simvastatin med lipidmodificerende doser (1 1 g/dag) af niacin (nikotinsyre) ikke til asiatiske patienter.,

Acipimo.er strukturelt relateret til niacin. Selvom acipimo.ikke er undersøgt, kan risikoen for muskelrelaterede toksiske virkninger svare til niacin.

Daptomycin

Der er rapporteret tilfælde af myopati og / eller rhabdomyolyse med HMG-CoA-reduktasehæmmere (f.eks. simvastatin) administreret samtidig med daptomycin. Der bør udvises forsigtighed ved ordinering af HMG-CoA-reduktasehæmmere med daptomycin, da begge stoffer kan forårsage myopati og/eller rhabdomyolyse, når de gives alene., Det bør overvejes midlertidigt at suspendere patientsocor hos patienter, der tager daptomycin, medmindre fordelene ved samtidig administration opvejer risikoen. Se de ordinerende oplysninger om daptomycin for at få yderligere information om denne potentielle interaktion med HMG-CoA-reduktasehæmmere (f.eks. simvastatin) og for yderligere vejledning i forbindelse med overvågning. 4. 5).

hepatiske virkninger

i kliniske studier er der forekommet vedvarende stigninger (til > 3 UL ULN) i serumtransaminaser hos nogle få voksne patienter, som fik simvastatin., Når simvastatin blev afbrudt eller seponeret hos disse patienter, faldt transaminaseniveauerne normalt langsomt til niveauet før behandlingen.

det anbefales, at leverfunktionstest udføres, før behandlingen begynder og derefter, når det er klinisk indiceret. Patienter, der er titreret til 80 mg-dosis, bør få en yderligere test før titrering, 3 måneder efter titrering til 80 mg-dosis, og periodisk derefter (f.eks. halvårligt) i det første behandlingsår., Der skal lægges særlig vægt på patienter, der udvikler forhøjede serumtransaminaseniveauer, og hos disse patienter skal målinger gentages øjeblikkeligt og derefter udføres hyppigere. Hvis transaminaseniveauerne viser tegn på progression, især hvis de stiger til 3 UL ULN og er persistente, skal simvastatin seponeres. Bemærk, at ALT kan stamme fra muskler, derfor kan ALT stigende med CK indikere myopati (se ovenfor myopati/rhabdomyolyse).,

der har været sjældne rapporter efter markedsføring om fatal og ikke-fatal leversvigt hos patienter, der tager statiner, inklusive simvastatin. Hvis der opstår alvorlig leverskade med kliniske symptomer og/eller hyperbilirubinæmi eller gulsot under behandling medococor, skal behandlingen straks afbrydes. Hvis der ikke findes en alternativ ætiologi, skal du ikke genstarte .ocor.

produktet skal anvendes med forsigtighed til patienter, der indtager betydelige mængder alkohol.,

Som med andre lipidsænkende midler er der rapporteret moderate (< 3 UL ULN) forhøjelser af serumtransaminaser efter behandling med simvastatin. Disse ændringer optrådte kort efter påbegyndelse af behandling med simvastatin, var ofte forbigående, blev ikke ledsaget af symptomer, og afbrydelse af behandlingen var ikke nødvendig.

Diabetes mellitus

nogle beviser tyder på, at statiner som klasse hæver blodsukkeret, og hos nogle patienter med høj risiko for fremtidig diabetes kan det give et niveau af hyperglykæmi, hvor formel diabetesbehandling er hensigtsmæssig., Denne risiko opvejes imidlertid af reduktionen i vaskulær risiko med statiner og bør derfor ikke være en grund til at stoppe statinbehandling. Patienter, der er i fare (fasting glucose 5.6 til 6,9 mmol/L, BMI > 30 kg/m2, forhøjet triglycerid, forhøjet blodtryk) bør overvåges, både klinisk og biokemisk er i henhold til nationale retningslinjer.

interstitiel lungesygdom

Der er rapporteret tilfælde af interstitiel lungesygdom med nogle statiner, inklusive simvastatin, især ved langtidsbehandling (se Afsnit 4.8)., Præsentationsfunktioner kan omfatte dyspnø, ikke-produktiv hoste og forringelse af det generelle helbred (træthed, vægttab og feber). Hvis der er mistanke om, at en patient har udviklet interstitiel lungesygdom, skal statinbehandling seponeres.

Pædiatriske population

Sikkerhed og virkning af simvastatin hos patienter 10-17 år med heterozygote familiær hypercholesterolaemia er blevet evalueret i en kontrolleret klinisk forsøg unge drenge Tanner Stadie II og frem, og i piger, der var mindst et år efter første menstruation., Patienter behandlet med simvastatin havde en bivirkningsprofil, der generelt lignede den hos patienter behandlet med placebo. Doser over 40 mg er ikke undersøgt i denne population. I denne begrænsede kontrollerede undersøgelse, der var ingen påviselig effekt på vækst og seksuel modning i de unge drenge eller piger, eller nogen effekt på menstruationsgener cyklus længde i piger (se afsnit 4.2, 4.8, og 5.1). Unge kvinder bør rådføre sig med passende antikonceptionsmetoder under simvastatinbehandling (se Afsnit 4.3 og 4. 6)., Hos patienter i alderen < 18 år, virkning og sikkerhed er ikke blevet undersøgt til behandling perioder > 48 ugers varighed og langsigtede virkninger på fysiske, intellektuelle, og seksuel modning er ukendt. Simvastatin er ikke undersøgt hos patienter under 10 år eller hos børn før pubertet og før-menarkale piger.

hjælpestof

dette produkt indeholder lactose. Patienter med sjældne arvelige problemer med galactoseintolerans, Lapp lactase deficiency eller glucose / galactosemalabsorption bør ikke anvende dette lægemiddel.