Unsere Studie zeigte, dass die Behandlung mit Amiodaron und Sotalol wirksamer ist als keine Behandlung zur langfristigen Aufrechterhaltung des normalen Sinusrhythmus bei Patienten mit rezidivierendem symptomatischem Vorhofflimmern. Unsere Ergebnisse erweitern und vervollständigen auch die eines früheren Vorberichts 19, der zeigt, dass Amiodaron das wirksamere der beiden Medikamente für diesen Zweck ist, aber mehr Nebenwirkungen verursacht., Amiodaron und Sotalol sind zwei Antiarrhythmika, die gemäß der Singh–Vaughan Williams-Klassifikation zur Klasse III gehören. Keines der beiden Arzneimittel ist jedoch ein selektives Mittel der Klasse III. Amiodaron hat auch Klasse I, kalziumkanalblockierende Wirkung und eine anti-adrenerge Wirkung, während Sotalol auch ein nicht selektiver β-Blocker ist. Diese zusätzlichen Eigenschaften können nicht nur die Wirksamkeit, sondern auch die Sicherheit der beiden Arzneimittel bei der Behandlung von Vorhofflimmern beeinflussen.,

WIRKSAMKEIT VON AMIODARON

Dies ist die erste randomisierte, einmalige Blindstudie, die zeigt, dass die Behandlung mit Amiodaron bei Patienten mit wiederkehrendem symptomatischem Vorhofflimmern wirksamer ist als keine Behandlung zur Aufrechterhaltung eines normalen Sinusrhythmus. Nach unseren Erkenntnissen nahm der Prozentsatz der Patienten, die Amiodaron erhielten, die sich im Sinusrhythmus befanden und frei von Nebenwirkungen waren, mit der Zeit ab, nach zwei Jahren war dieser Prozentsatz mehr als doppelt so hoch wie bei Placebo., Es ist anzumerken, dass selbst während der Belastungsphase, in der die volle Wirkung von Amiodaron nicht erreicht worden war, signifikant weniger Rückfälle auftraten als bei Patienten, die Placebo erhielten.

Ein Faktor, der den langfristigen Nutzen von Amiodaron reduziert, ist das Auftreten verschiedener Nebenwirkungen. In unserer zweijährigen Behandlungsstudie war die Gesamtwirksamkeit von Amiodaron niedrig (26,17% der Patienten mit Sinusrhythmus und ereignisfreiem Sinusrhythmus), wenn Arrhythmie-Rezidiv und Nebenwirkungen beide als Behandlungsversagen angesehen wurden viel höher (42.,6% im Sinusrhythmus), wenn Nebenwirkungen übersehen wurden. Die letztere Beobachtung könnte eine Grundlage für die Ansicht nahe legen, dass Nebenwirkungen so weit wie möglich behandelt werden sollten und dass Amiodaron nicht abgesetzt werden sollte, wenn die Aufrechterhaltung des Sinusrhythmus als wesentlich erachtet wird.122223

In Bezug auf die Erfolgsrate sind unsere Ergebnisse mit denen der meisten nicht placebokontrollierten Studien vergleichbar.2-589111524nur die Studie von Chun und Kollegen fanden viel höhere Prozentsätze.,11 In dieser Studie wurden jedoch die Patienten, die im ersten Behandlungsmonat zu Vorhofflimmern zurückgefallen waren, zensiert, und wie unsere zusätzliche Analyse gezeigt hat, hätte dies einen aufblähenden Effekt auf die Erfolgsraten gehabt.

Unsere Ergebnisse legen nahe, dass der einzige Faktor, der die Aufrechterhaltung des Sinusrhythmus mit Amiodaron beeinflusst, das Geschlecht des Patienten ist. Weibliche Patienten haben eine viel bessere Chance, länger im normalen Sinusrhythmus zu bleiben, vorausgesetzt, sie können eine Amiodaronbehandlung tolerieren. Dieser Befund war unerwartet und schwer zu erklären., Nur eine frühere Studie hat berichtet, dass Sex eine Rolle spielt und in diesem Fall waren die Ergebnisse das Gegenteil von unserer.25 Unsere Befunde zu Prädiktoren sind jedoch mit Vorsicht zu betrachten, da in unserer Kontrollgruppe im Gegensatz zu anderen Berichten keine prädiktiven Faktoren erkennbar waren. Dies lag wahrscheinlich daran, dass in unserer vorliegenden Studie die Zeit ab der Erstdiagnose von Vorhofflimmern kurz war, während die meisten Patienten normale linke Vorhofflimmern und Herzgröße hatten.,

WIRKSAMKEIT VON SOTALOL

Unsere Studie beweist auch, dass Sotalol bei Patienten mit wiederkehrendem symptomatischem Vorhofflimmern wirksamer ist als keine Behandlung zur Aufrechterhaltung eines normalen Sinusrhythmus.

Nach unseren Erkenntnissen haben mit sotalol behandelte Patienten nach einem Jahr eine um 70% höhere Chance als unbehandelte Patienten, im Sinusrhythmus und frei von Nebenwirkungen zu bleiben (36% v21%). Nach zwei Jahren waren jedoch fast alle unsere Patienten zu Vorhofflimmern zurückgekehrt. Die letztere Beobachtung ist neu, da unsere Studie länger dauerte als jede vorherige., Die Tatsache, dass unsere Ergebnisse zur Wirksamkeit von Sotalol im einjährigen Follow-up mit denen früherer Placebo-und nicht placebokontrollierter Studien mit der gleichen Follow-up-Dauer vergleichbar waren, bestätigt tendenziell die Gültigkeit unserer langfristigen Ergebnisse.2-58-101317

In Bezug auf Faktoren, die die Wirksamkeit von Sotalol beeinflussen, scheinen unsere Ergebnisse darauf hinzudeuten, dass nur das Alter (< 65 Jahre) eine wichtige Rolle spielt. Es gilt jedoch der gleiche Vorbehalt wie bei Amiodaron., Frühere Studien haben berichtet, dass Faktoren wie Vorhofflimmern, Dauer des Vorhofflimmerns und die Anzahl der Episoden bei paroxysmalem Vorhofflimmern das Fortschreiten zu Vorhofflimmern während der Behandlung mit Sotalol beeinflussen.2-51013

SICHERHEIT

Unsere Ergebnisse zur Sicherheit von Amiodaron stimmen mit denen früherer Studien überein.311-131823 Obwohl wir eine niedrige Erhaltungsdosis verwendeten, stellten wir fest, dass Amiodaron verschiedene nicht-kardiale Nebenwirkungen verursachte, deren Inzidenz mit der Zeit zunahm., Dies kann daran liegen, dass viele Nebenwirkungen mit der Gesamtdosis oder der im Laufe der Zeit verabreichten Gesamtdosis zusammenhängen, dh mit der Menge des Arzneimittels, die sich angesammelt hat.

Neu ist jedoch die Beobachtung, dass Nebenwirkungen bei Frauen häufiger auftreten. Als häufigste Nebenwirkung in unserer Bevölkerung war Hypothyreose, und wie bekannt ist, dass Frauen, die bereits vorhandene Schilddrüsenantikörper haben, ein erhöhtes Risiko für Amiodaron-induzierte Hypothyreose haben (13.,5 mal die von Männern ohne solche Antikörper), 2223 Es ist möglich, dass unsere Patientinnenpopulation einen hohen Anteil an Patienten mit solchen Antikörpern enthielt. Leider haben wir vor der Verabreichung von Amiodaron keine Schilddrüsenantikörper getestet, sodass diese Hypothese nicht verifiziert werden konnte.

In Bezug auf Sotalol zeigt unsere Studie, dass es relativ sicher ist. Eine kleine Anzahl von Patienten zeigte bereits während der Titrationsphase Nebenwirkungen. Frühere Studien haben jedoch eine signifikante proarrhythmische Wirkung berichtet, insbesondere bei Patienten mit zugrunde liegenden Herzerkrankungen.,3-58-1013 Die Tatsache, dass Patienten mit schweren Herzerkrankungen wie Myokardinfarkt, kardiogenem Schock, einer Auswurffraktion von weniger als 40% usw. aus unserer Studie ausgeschlossen wurden, hatte offensichtlich einen signifikanten Einfluss auf die Ergebnisse in Bezug auf die Sicherheit von Sotalol.

VERGLEICH ZWISCHEN AMIODARON UND SOTALOL

Frühere nicht randomisierte Studien legen nahe, dass Amiodaron bei der Behandlung von Vorhofflimmern wirksamer ist als Sotalol und dass es ein geringeres Risiko für Proarrhythmien mit sich bringt, obwohl es mehr nicht kardiale Nebenwirkungen verursacht.,3-58-13 Bisher gab es jedoch keine Studie, in der die beiden Agenten direkt verglichen wurden (abgesehen von unseren eigenen vorläufigen Ergebnissen, die bereits veröffentlicht wurden19). In dieser Studie verglichen wir zum ersten Mal die Wirksamkeit und Sicherheit der beiden Medikamente zur Aufrechterhaltung des Sinusrhythmus bei Patienten mit refraktärem Vorhofflimmern, und unsere Ergebnisse bestätigen die obige Hypothese.

Die Überlegenheit von Sotalol in den ersten Monaten unserer Studie wurde, wie die zusätzliche Analyse zeigt, durch die verzögerte Wirkung von Amiodaron verursacht., Wir können jedoch nicht ausschließen, dass die von uns verwendete Belastungsdosis unzureichend war. Ob ein besseres Belastungsschema den Unterschied in der frühen Wirksamkeit der beiden Medikamente verringern würde, bleibt in zukünftigen Studien zu untersuchen.

Die obigen Ergebnisse sind nicht überraschend. Wie bereits erwähnt, weisen beide Wirkstoffe, obwohl sie derselben Klasse angehören (III), andere pharmakologische Eigenschaften auf, die sie unterscheiden.,13-15Ein grundlegender Unterschied in ihren Wirkungen besteht darin, dass Amiodaron keine frequenzabhängigen Wirkungen auf die Repolarisation ausübt, im Gegensatz zu Sotalol, das durch einen fortschreitenden Effektverlust bei höheren Stimulationsraten gekennzeichnet ist, die auch als „umgekehrte Anwendungsabhängigkeit“bezeichnet werden. Dieser Unterschied zwischen Sotalol und Amiodaron könnte die unterschiedlichen antiarrhythmischen und proarrhythmischen Wirkungen der beiden Verbindungen und damit die bessere Wirksamkeit von Amiodaron erklären.,

METHODISCHE ÜBERLEGUNGEN

Jede Studie zur Bewertung der Wirksamkeit der Behandlung von Vorhofflimmern muss sich mit mehreren methodischen Problemen befassen. Von entscheidender Bedeutung ist dabei die Dokumentation des Herzrhythmus vor und nach der Behandlung. In der vorliegenden Studie wurden Rezidive durch Rückfall der Symptome oder durch Beurteilung des EKG zu bestimmten Zeitpunkten bestimmt. Daher können Rezidive von Arrhythmien, die aufgrund einer verminderten ventrikulären Reaktion auf Vorhofflimmern asymptomatisch waren, die durch die Behandlung verursacht wurden, unentdeckt geblieben sein., Obwohl die Modifikation des Wiederauftretens von Arrhythmien von symptomatisch zu asymptomatisch als vorteilhaftes therapeutisches Ansprechen angesehen werden kann, bleibt dies eine Einschränkung der Studie. Frühere Studien haben jedoch gezeigt, dass nur wenige Patienten (weniger als 10%) asymptomatische Rezidive von Vorhofflimmern haben, so dass die wahrscheinliche Wirkung auf unsere Ergebnisse relativ gering ist.,826 Darüber hinaus hat diese Einschränkung keinen Einfluss auf die Überlegenheit von Amiodaron gegenüber Sotalol: Vielmehr würde dies zu einer Unterschätzung des Unterschieds führen, da bei Patienten, die Sotalol einnehmen, mit einem höheren Prozentsatz unerkannter Rückfälle zu rechnen ist, was eine größere negative chronotrope Wirkung hat als Amiodaron.

Ein weiteres methodisches Problem bei jeder Untersuchung der Arzneimittelwirksamkeit bei der Unterdrückung von Vorhofflimmern besteht darin, ob die Anzahl der Episoden von Vorhofflimmern während des Beobachtungszeitraums oder der Zeit bis zum ersten Rückfall als Endpunkt verwendet werden soll., Obwohl die Anzahl und der Schweregrad der Rückfälle von Vorhofflimmern für die Beurteilung der Wirksamkeit eines Mittels von grundlegender Bedeutung sind, wurde in unserer Studie nur die Zeit bis zum ersten Rückfall untersucht. Dies lag daran, dass zuverlässige präriale Rückfallraten nicht für alle Patienten verfügbar waren und nicht für Patienten mit chronischem Vorhofflimmern gelten.

Schließlich ist anzumerken, dass Patienten mit einer Ejektionsfraktion von weniger als 40% von unserer Studie ausgeschlossen wurden. Wir haben uns dafür entschieden, weil solche Patienten mit hoher Wahrscheinlichkeit Nebenwirkungen von Sotalol entwickeln., Infolgedessen wissen wir jedoch nicht, ob unsere Ergebnisse—insbesondere für Amiodaron—für Patienten mit schlechter linksventrikulärer Funktion gelten. Da Amiodaron von diesen Patienten gut vertragen wird, wäre es in zukünftigen Studien interessant, die Wirksamkeit des Arzneimittels in diesem Zusammenhang zu untersuchen.

AUSWIRKUNGEN AUF die STUDIE

In dieser Studie verwendeten wir niedrige Dosen von Amiodaron zur Aufrechterhaltung des Sinusrhythmus und verglichen die Ergebnisse mit denen der größtmöglichen Dosen von Sotalol und mit Placebo., Diese Entscheidung wurde entwickelt, um die meisten Nebenwirkungen von Amiodaron zu vermeiden, von denen bekannt ist, dass sie dosisabhängig sind.

Unsere Ergebnisse zeigten, dass sowohl Amiodaron als auch Sotalol zur Aufrechterhaltung des normalen Sinusrhythmus bei Patienten mit wiederkehrendem symptomatischem Vorhofflimmern angewendet werden können, dass Amiodaron mit niedriger Dosis jedoch wirksamer ist als hohe Dosen von Sotalol. Leider konnten wir trotz der niedrigen Amiodarondosis Nebenwirkungen nach einer Langzeitbehandlung nicht vermeiden, vielleicht weil viele dieser Effekte mit der Gesamtdosis oder der im Laufe der Zeit verabreichten Gesamtdosis zusammenhängen., In Fällen, in denen die Aufrechterhaltung des Sinusrhythmus als wesentlich angesehen wird, sollte jedoch eine Amiodaronbehandlung in Kombination mit der Behandlung von Nebenwirkungen in Betracht gezogen werden.