farmacología clínica

mecanismo de acción

La Lubiprostone es un activador de canal de cloruro de acción local que mejora la secreción de líquido intestinal rico en cloruro sin alterar las concentraciones de sodio y potasio en el suero. La lubiprostona actúa activando Específicamente ClC-2, que es un constituyente normal de la membrana apical del intestino humano, en una proteína quinasa de manera independiente.,

al aumentar la secreción de líquido intestinal, la lubiprostona aumenta la motilidad en el intestino, facilitando así el paso de las heces y aliviando los síntomas asociados con el estreñimiento idiopático crónico. Los estudios de células de pinza de parche en líneas celulares humanas han indicado que la mayor parte de la actividad biológica beneficiosa de la lubiprostona y sus metabolitos se observa solo en la porción apical (luminal) del epitelio gastrointestinal.,

La Lubiprostona, a través de la activación de los canales apicales ClC-2 en las células epiteliales intestinales, evita la acción antisecretora de los opiáceos que resulta de la supresión de la excitabilidad de las neuronas secretomotoras.

la activación del ClC-2 por lubiprostone también ha demostrado estimular la recuperación de la función de barrera mucosa y reducir la permeabilidad intestinal a través de la restauración de complejos proteicos de unión apretada en estudios ex vivo de intestino porcino isquémico.,

FARMACODINAMIA

aunque los efectos farmacológicos de la lubiprostona en humanos no se han evaluado completamente, los estudios en animales han demostrado que la administración oral de lubiprostona aumenta el transporte de iones de cloruro en la luz intestinal, mejora la secreción de líquido en los intestinos y mejora el tránsito fecal.

farmacocinética

tras la administración oral, las concentraciones plasmáticas de lubiprostona están por debajo del nivel de cuantificación (10 pg/mL)., Por lo tanto, los parámetros farmacocinéticos estándar, como el área bajo la curva (AUC), la concentración máxima (Cmax) y la semivida (t½) no pueden calcularse de forma fiable. Sin embargo, se han caracterizado los parámetros farmacocinéticos de M3 (solo metabolito activo medible de lubiprostona).

absorción

Las concentraciones plasmáticas máximas de m3, después de una dosis oral única de 24 mcg de lubiprostona, se produjeron aproximadamente a las 1,1 horas. La Cmax fue de 41,5 pg/mL y el AUC0-t medio fue de 57,1 pg•h / mL., El AUC0-t de M3 aumenta proporcionalmente después de dosis únicas de 24 mcg y 144 mcg de lubiprostona (6 veces La dosis máxima recomendada de 24 mcg).

efecto de los alimentos

Se realizó un estudio con una dosis única de 72 mcg de lubiprostona marcada con 3H (3 veces La dosis máxima recomendada de 24 mcg) para evaluar el potencial de un efecto de los alimentos sobre la absorción, el metabolismo y la excreción de lubiprostona. Los parámetros farmacocinéticos de la radiactividad total demostraron que la Cmax disminuyó un 55% mientras que el AUC0-∞ se mantuvo inalterado cuando se administró lubiprostona con una comida rica en grasas., No está clara la relevancia clínica del efecto de los alimentos sobre la farmacocinética de la lubiprostona. Sin embargo, la lubiprostona se administró con alimentos y agua en la mayoría de los ensayos clínicos.

distribución

Los estudios in vitro de unión a proteínas indican que la lubiprostona se une aproximadamente en un 94% a las proteínas plasmáticas humanas.

eliminación

metabolismo

La Lubiprostone se metaboliza rápida y extensamente por reducción de 15 posiciones, β-oxidación de la cadena α y ω-oxidación de la cadena ω., Los estudios in vitro que utilizan microsomas hepáticos humanos indican que las isoenzimas del citocromo P450 no están implicadas en el metabolismo de la lubiprostona. Otros estudios in vitro indican que M3, un metabolito de la lubiprostona, se forma por la reducción de la fracción 15-carbonilo a una fracción hidroxi por la carbonil reductasa microsomal. M3 representa menos del 10% de la dosis de lubiprostona radiomarcada.

Los estudios en animales han demostrado que el metabolismo de la lubiprostona se produce rápidamente en el estómago y el yeyuno, muy probablemente en ausencia de absorción sistémica.,

excreción

no se pudo detectar Lubiprostona en plasma; sin embargo, M3 tiene una t que varía de 0,9 a 1,4 horas. Después de una dosis oral única de 72 mcg de lubiprostona marcada con 3h, el 60% de la radioactividad total administrada se recuperó en la orina en 24 horas y el 30% de la radioactividad total administrada se recuperó en las heces en 168 horas. La lubiprostona y la M3 solo se detectan en pequeñas cantidades en las heces humanas.

poblaciones específicas

pacientes varones y mujeres

La farmacocinética de M3 fue similar entre sujetos varones y mujeres.,

pacientes con insuficiencia Renal

dieciséis sujetos, de 34 a 47 años de edad (8 sujetos con insuficiencia renal grave que requirieron hemodiálisis y 8 sujetos control con función renal normal ), recibieron una única dosis oral de 24 mcg de Amitiza. Tras la administración, Las concentraciones plasmáticas de lubiprostona estuvieron por debajo del límite de cuantificación (10 pg/mL). Las concentraciones plasmáticas de M3 estaban dentro del rango de exposición de la experiencia clínica previa con Amitiza.,

pacientes con insuficiencia hepática

veinticinco sujetos, de 38 a 78 años de edad (9 con insuficiencia hepática grave , 8 con insuficiencia moderada y 8 con función hepática normal), recibieron 12 mcg o 24 mcg de Amitiza en condiciones de ayuno. Tras la administración, Las concentraciones plasmáticas de lubiprostona estuvieron por debajo del límite de cuantificación (10 pg/mL), excepto en dos sujetos. En sujetos con insuficiencia moderada y grave, la C y el AUC del metabolito activo de lubiprostona M3 aumentaron, como se muestra en la Tabla 5.,

Tabla 5: parámetros farmacocinéticos del metabolito M3 en sujetos con función hepática Normal o alterada tras la administración de Amitiza

estos resultados demuestran que existe una correlación entre el aumento de la exposición a M3 y la gravedad de la insuficiencia hepática.

estudios de interacciones medicamentosas

basado en los resultados de estudios in vitro de microsomas humanos, hay poca probabilidad de interacciones farmacológicas farmacocinéticas con lubiprostona., Además, los estudios in vitro en microsomas hepáticos humanos demuestran que la lubiprostona no inhibe las isoformas 3A4, 2D6, 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19 o 2E1 del citocromo P450, y los estudios in vitro de cultivos primarios de hepatocitos humanos no muestran inducción de las isoformas 1A2, 2B6, 2C9 y 3A4 del citocromo P450 por lubiprostona. Según la información disponible, no se prevén interacciones medicamentosas mediadas por la Unión de proteínas de importancia clínica.,

ensayos clínicos

estreñimiento idiopático crónico en adultos

Se llevaron a cabo dos ensayos doble ciego, controlados con placebo de diseño idéntico en pacientes con CIC., CIC se definió como, en promedio, menos de 3 SBMs por semana (una SBM es una evacuación intestinal que ocurre en ausencia de uso de laxantes) junto con uno o más de los siguientes síntomas de estreñimiento durante al menos 6 meses antes de la aleatorización: 1) heces muy duras durante al menos una cuarta parte de todas las evacuaciones intestinales; 2) sensación de evacuación incompleta después de al menos una cuarta parte de todas las evacuaciones intestinales; y 3) esfuerzo con defecación al menos una cuarta parte del tiempo.,

tras un periodo basal / de lavado de 2 semanas, un total de 479 pacientes (Edad Media 47 años; 89% mujeres; 81% caucásicos, 10% afroamericanos, 7% HISPANOS, 2% Asiáticos, 11% de al menos 65 años de edad) fueron aleatorizados y recibieron Amitiza 24 mcg dos veces al día o placebo dos veces al día durante 4 semanas. La variable principal de los estudios fue la frecuencia de la MLS. Los estudios demostraron que los pacientes tratados con Amitiza tuvieron una mayor frecuencia de SBMs durante la semana 1 que los pacientes con placebo. En ambos estudios, también se observaron resultados similares a los de la semana 1 en las semanas 2, 3 y 4 de tratamiento (Tabla 6).,

Tabla 6: tasas de frecuencia de deposiciones espontáneas en adultos * (estudios de eficacia)

en ambos estudios, Amitiza demostró aumentos en el porcentaje de pacientes que experimentaron SBMs en las primeras 24 horas después de la administración en comparación con placebo (57% vs.37% en el estudio 1 y 63% vs. 32% en el estudio 2, respectivamente). Del mismo modo, el tiempo hasta la primera MBE fue más corto para los pacientes que recibieron Amitiza que para los que recibieron placebo.,

Los signos y síntomas relacionados con el estreñimiento, incluyendo distensión abdominal, malestar abdominal, consistencia de las heces y esfuerzo, así como los índices de gravedad del estreñimiento, también mejoraron con Amitiza versus placebo. Los resultados fueron consistentes en los análisis de subpoblación por sexo, raza y pacientes de edad avanzada de al menos 65 años de edad.

durante un estudio aleatorizado de retirada de 7 semanas, los pacientes que recibieron Amitiza durante un período de tratamiento de 4 semanas fueron aleatorizados para recibir placebo o continuar el tratamiento con Amitiza., En pacientes tratados con Amitiza aleatorizados a placebo, las tasas de frecuencia de MBE volvieron al valor basal en 1 semana y no dieron lugar a un empeoramiento en comparación con el valor basal. Los pacientes que continuaron con Amitiza mantuvieron su respuesta al tratamiento durante las 3 semanas adicionales de tratamiento.

estreñimiento inducido por opioides en adultos con dolor crónico no relacionado con el cáncer

la eficacia de Amitiza en el tratamiento del Oi en pacientes que recibían terapia con opioides para el dolor crónico no relacionado con el cáncer se evaluó en tres estudios aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo., En el estudio 1, la mediana de edad fue de 52 años (rango 20 a 82) y el 63% eran mujeres. En el estudio 2, la mediana de edad fue de 50 años (rango 21 a 77) y el 64% eran mujeres. En el estudio 3, la mediana de edad fue de 50 años (rango 21 a 89) y el 60% eran mujeres. Los pacientes habían estado recibiendo terapia estable con opioides durante al menos 30 días antes del cribado, que continuaría durante el periodo de tratamiento de 12 semanas. En el estudio 1, La dosis media diaria equivalente de morfina oral (Medd) fue de 99 mg y 130 mg en los pacientes tratados con placebo y Amitiza, respectivamente., La media basal de los Medd fue de 237 mg y 265 mg para los pacientes tratados con placebo y tratados con Amitiza, respectivamente, en el estudio 2. En el estudio 3, la media basal de los Medd fue de 330 mg y 373 mg para los pacientes tratados con placebo y tratados con Amitiza, respectivamente. El cuestionario Brief Pain Inventory – Short Form (BPI-SF) se administró a los pacientes al inicio y mensualmente durante el período de tratamiento para evaluar el control del dolor., Los pacientes tenían estreñimiento inducido por opioides documentado al inicio, definido como tener menos de 3 deposiciones espontáneas (SBMs) por semana, con al menos el 25% de SBMs asociado con una o más de las siguientes condiciones: (1) consistencia de las heces dura a muy dura; (2) esfuerzo moderado a muy severo; y/o (3) tener una sensación de evacuación incompleta. El uso de laxantes se suspendió al comienzo del período de selección y durante todo el estudio., A excepción del período de 48 horas antes de la primera dosis y durante al menos 72 horas (Estudio 1) o 1 semana (Estudio 2 y Estudio 3) Después de la primera dosis, se permitió el uso de medicamentos de rescate en los casos en que no se había producido evacuación intestinal en un período de 3 días. La mediana de las frecuencias semanales de la MLS al inicio del estudio fue de 1,5 para los pacientes con placebo y de 1,0 para los pacientes con Amitiza en el estudio 1 y, tanto para el estudio 2 como para el estudio 3, la mediana de las frecuencias semanales de la MLS al inicio del estudio fue de 1,5 para ambos grupos de tratamiento.

en el estudio 1, Los pacientes que recibieron no difenilheptano (p. ej.,, no metadona) los opioides (n = 431) fueron aleatorizados para recibir placebo (n = 217) o Amitiza 24 mcg dos veces al día (n = 214) durante 12 semanas. El análisis primario de eficacia fue una comparación de la proporción de «respondedores globales» en cada brazo de tratamiento. Un paciente fue considerado un «respondedor global» si se notificó una mejoría ≥1 de la MLS respecto al valor basal durante todas las semanas de tratamiento para las que se disponía de datos y se notificaron ≥3 MLS/semana durante al menos 9 de las 12 semanas de tratamiento. La proporción de pacientes en el estudio 1 que calificaron como «respondedores globales» fue de 27.,El 1% del grupo que recibió Amitiza 24 mcg dos veces al día en comparación con el 18,9% de los pacientes que recibieron placebo dos veces al día (diferencia de tratamiento = 8,2%; valor de p = 0,03). El examen de los subgrupos de género y raza no identificó diferencias en la respuesta a Amitiza entre estos subgrupos. Hubo muy pocos pacientes de edad avanzada (≥65 años de edad) para evaluar adecuadamente las diferencias en los efectos en esa población.

en el estudio 2, los pacientes que recibieron opioides (N = 418) fueron aleatorizados para recibir placebo (n = 208) o Amitiza 24 mcg dos veces al día (n = 210) durante 12 semanas., El estudio 2 no excluyó a los pacientes que recibían opioides difenilheptano (por ejemplo, metadona). La variable principal de eficacia fue el cambio medio desde el valor basal en la frecuencia de MBE en la Semana 8; 3,3 vs. 2,4 para los pacientes tratados con Amitiza y placebo, respectivamente; diferencia de tratamiento = 0,9; valor p = 0,004. La proporción de pacientes en el estudio 2 que calificaron como «respondedor global», como se preespecificó en el estudio 1, fue del 24% en el grupo que recibió Amitiza en comparación con el 15% de los pacientes que recibieron placebo., En el subgrupo de pacientes del estudio 2 que tomaban opioides difenilheptano (Medd basal media de 691 mg y 672 mg para los pacientes con placebo y Amitiza, respectivamente), la proporción de pacientes que calificaron como «respondedores globales» fue del 20,5% (8/39) en el grupo que recibió Amitiza en comparación con el 6,3% (2/32) de los pacientes que recibieron placebo. El examen de los subgrupos de género y raza no identificó diferencias en la respuesta a Amitiza entre estos subgrupos. Hubo muy pocos pacientes de edad avanzada (≥65 años de edad) para evaluar adecuadamente las diferencias en los efectos en esa población.,

en el estudio 3, los pacientes que recibieron opioides (N = 451) fueron aleatorizados a placebo (n = 216) o Amitiza 24 mcg dos veces al día (n = 235) durante 12 semanas. El estudio 3 no excluyó a los pacientes que recibían opioides difenilheptano (por ejemplo, metadona). La variable principal de eficacia fue el cambio respecto al valor basal en la frecuencia de la MBE en la Semana 8. El estudio no demostró una mejoría estadísticamente significativa en las tasas de frecuencia de MBE en la Semana 8 (cambio medio desde el valor basal de 2,7 frente a 2,5 para los pacientes tratados con Amitiza y placebo, respectivamente; diferencia de tratamiento = 0,2; valor p = 0,76)., La proporción de pacientes en el estudio 3 que calificaron como «respondedor global», según lo preespecificado en el estudio 1, fue del 15% en los pacientes que recibieron Amitiza en comparación con el 13% de los pacientes que recibieron placebo. En el subgrupo de pacientes del estudio 3 que tomaban opioides difenilheptano (Medd basal media de 730 mg y 992 mg para los pacientes con placebo y Amitiza, respectivamente), la proporción de pacientes que calificaron como «respondedores globales» fue del 2% (1/47) en el grupo que recibió Amitiza en comparación con el 12% (5/41) de los pacientes que recibieron placebo.,

síndrome del intestino Irritable con estreñimiento

se llevaron a cabo dos estudios doble ciego controlados con placebo de diseño similar en pacientes adultos con SII-C. el SII se definió como dolor o malestar abdominal que se produjo durante al menos 6 meses con dos o más de los siguientes: 1) Alivio con defecación; 2) Inicio asociado con un cambio en la frecuencia de las heces; y 3) inicio asociado con un cambio en la forma de las heces., Los pacientes fueron sub-tipificados como SII-C si también experimentaron dos de tres de los siguientes: 1) <3 deposiciones espontáneas (SBMs) por semana, 2) >25% deposiciones duras, y 3) >25% SBMs asociado con esfuerzo.

tras un periodo basal/de lavado de 4 semanas, un total de 1.154 pacientes (Edad Media 47 años; 92% mujeres; 77% caucásicos, 13% afroamericanos, 9% hispanos, 0,4% Asiáticos; 8% de al menos 65 años de edad) fueron aleatorizados y recibieron Amitiza 8 mcg dos veces al día (16 mcg / día) o placebo dos veces al día durante 12 semanas., La variable principal de eficacia se evaluó semanalmente utilizando la respuesta del paciente a una pregunta de alivio global de los síntomas basada en una escala equilibrada de 7 puntos («significativamente peor» a «significativamente aliviado»): «¿Cómo calificaría su alivio de los síntomas del SII (malestar/dolor abdominal, hábitos intestinales y otros síntomas del SII) durante la semana pasada en comparación con cómo se sentía antes de ingresar al estudio?»

el análisis primario de eficacia fue una comparación de la proporción de «respondedores globales» en cada brazo., Se consideró que un paciente era un «respondedor global» si se cumplían los criterios para ser designado «respondedor mensual» en al menos 2 de los 3 meses del estudio. Un» respondedor mensual «se definió como un paciente que había notificado» alivio significativo «durante al menos 2 semanas del mes o al menos» alivio moderado » en las 4 semanas de ese mes. Durante cada período de evaluación mensual, los pacientes que notificaron alivio «moderadamente peor» o «significativamente peor», un aumento en el uso de medicamentos de rescate, o aquellos que suspendieron debido a la falta de eficacia, se consideraron no respondedores.,

el porcentaje de pacientes en el estudio 1 que calificaron como «respondedor global» fue del 14% en el grupo que recibió Amitiza 8 mcg dos veces al día en comparación con el 8% de los pacientes que recibieron placebo dos veces al día. En el estudio 2, el 12% de los pacientes en el grupo de Amitiza 8 mcg fueron «respondedores globales» frente al 6% de los pacientes en el grupo de placebo. En ambos estudios, las diferencias de tratamiento entre los grupos placebo y Amitiza fueron estadísticamente significativas.,

resultados en hombres

los dos estudios aleatorizados, controlados con placebo y doble ciego comprendieron a 97 (8%) pacientes varones, lo cual es insuficiente para determinar si los hombres con SII-C responden de manera diferente a Amitiza de las mujeres.

durante un periodo de retirada aleatorizado de 4 semanas después del ensayo 1, Los pacientes que recibieron Amitiza durante el periodo de tratamiento de 12 semanas fueron re-aleatorizados para recibir placebo o continuar el tratamiento con Amitiza., En los pacientes tratados con Amitiza que fueron «respondedores globales» durante el ensayo 1 y que fueron re-aleatorizados a placebo, las tasas de frecuencia de MBE no dieron lugar a un empeoramiento en comparación con el valor basal.