la combinación de β-lactámicos y aminoglucósidos o cefalosporinas

los antibióticos β-lactámicos inhiben las PBPs de las bacterias susceptibles, interfiriendo así con la síntesis de la pared celular, y esta clase de antibióticos debe ser la primera opción para el tratamiento de aislados enterocócicos susceptibles (ver tabla 202-3)., La resistencia relativa a β-lactámicos con concentraciones inhibitorias mínimas (CMIS) de la penicilina de 10 a mayores o iguales a 100 veces las de los estreptococos es una característica bien descrita de los enterococos. Muchas cepas también son tolerantes a β-lactamas, es decir, no mueren con concentraciones de antibióticos hasta 16 veces más altas que la CMI.94 la actividad más potente se observa con las aminopenicilinas (por ejemplo, ampicilina) y ureidopenicilinas, seguidas por la penicilina G y el imipenem., Aunque el punto de corte de la CMI definido por el Instituto de estándares clínicos y de laboratorio para la susceptibilidad a la ampicilina es inferior a 16 mg/L, dosis altas de ampicilina pueden alcanzar concentraciones plasmáticas superiores a 150 mg/L, lo que ha llevado a la sugerencia de que los aislados con CMIS de ampicilina menores o iguales a 64 mg/L podrían tratarse con éxito con dosis de 18 a 30 g/día de ampicilina o ampicilina-sulbactam95 generalmente combinadas con un aminoglucósido (ver más adelante), aunque hay pocos datos de seguridad para el uso de este alto-régimen de dosis de β-lactámico.,

La resistencia a penicilinas y carbapenems se encuentra generalmente en aislados clínicos de E. faecium y raramente en E. faecalis. Los mecanismos de resistencia en E. faecium parecen involucrar la expresión de un alelo pbp5 resistente (pbp5-R) (cuya secuencia de ADN difiere de la de pbp5 susceptible en aproximadamente 5%)96 con una afinidad disminuida por la ampicilina.97 Una cepa de laboratorio de E., faecium con un PBP mecanismo independiente de ß-lactámico de la resistencia que implican una novela de transpeptidación vía de peptidoglicano también ha sido reportado,98 aunque no aislamientos clínicos han encontrado que presentan este mecanismo. la resistencia a la β-lactama en E. faecalis puede estar mediada por la producción de una enzima β-lactamasa 99; aunque es raro, se han reportado cepas de brotes ocasionales que albergan esta enzima, principalmente en los Estados Unidos y Argentina., Es importante señalar que la presencia de esta enzima no se detecta mediante pruebas de susceptibilidad rutinarias y, por lo tanto, se debe considerar la realización de pruebas específicas de β-lactamasa en endocarditis o infecciones enterocócicas graves.100 se ha encontrado que algunas cepas de E. faecalis son susceptibles a la ampicilina pero resistentes a la penicilina y al imipenem101,aunque se desconoce el mecanismo de esta discrepancia en la susceptibilidad a β-lactámicos.

se debe utilizar un régimen bactericida para el tratamiento de la endocarditis enterocócica (ver Figs., 202-2 y 202-3) y también se recomienda para cualquier otra infección endovascular. Sin embargo, como se mencionó anteriormente, Los β-lactámicos no son fácilmente bactericidas para enterococos, pero un efecto sinérgico y bactericida generalmente se logra con la adición de un aminoglucósido. In vitro, el sinergismo en enterococos se define como un aumento mayor o igual a 2 log10 en la matanza a las 24 horas por la combinación, en comparación con el β-lactámico (o glicopéptidos; ver más adelante) solo cuando la concentración del aminoglucósido no tiene ningún efecto sobre la curva de crecimiento del microorganismo (99.,9% de disminución del inóculo bacteriano inicial resultante de la combinación de antibióticos). Los aminoglucósidos, gentamicina y estreptomicina, son los dos únicos compuestos recomendados para lograr este efecto sinérgico en la práctica clínica. Se desaconseja el uso de otros aminoglucósidos para este propósito (ver más adelante).

la resistencia de alto nivel (HLR) a los aminoglucósidos se define por el crecimiento a concentraciones de 2000 mg/L y 500 mg/L de estreptomicina y gentamicina, respectivamente, en el agar de infusión cerebral cardíaca (BHI) o 1000 mg/L de estreptomicina cuando se usa caldo BHI., La presencia de HLR tanto a la gentamicina como a la estreptomicina elimina el efecto sinérgico de estos compuestos en la práctica clínica. La aparición de enterococos con HLR a ambos aminoglucósidos se informó en 1983102 y ha aumentado desde entonces en E. faecalis y E. faecium. HLR a GENTAMICINA se debe principalmente a la presencia de una enzima modificadora de aminoglucósidos bifuncional, AAC(6′)-IE-APH(2″)-Ia, que confiere resistencia de alto nivel a la gentamicina (así como HLR y/o resistencia al sinergismo con tobramicina, netilmicina, sisomicina, kanamicina y amikacina, pero no estreptomicina)., HLR a estreptomicina puede deberse a mutaciones en la subunidad ribosomal 30S103 y a la presencia de una estreptomicina adenililtransferasa.102 la evaluación de la presencia de HLR ha sido el estándar de atención para el tratamiento de todos los aislados enterocócicos que causan infecciones endovasculares o graves. Como advertencia, aislados raros de E. faecalis y E. faecium (y E. gallinarum), cuyos MICs de GENTAMICINA son inferiores a 500 mg/L (i. e.,, reportado como no HLR a GENTAMICINA), puede ser resistente al efecto sinérgico de la combinación con un agente de la pared celular debido a la presencia de la enzima APH(2″)-Ic u otros mecanismos aún no identificados. Por lo tanto, esta situación debe considerarse en pacientes que no responden adecuadamente a la terapia combinada con aminoglucósidos con aislados notificados como que no tienen HLR a aminoglucósidos.

no se recomiendan aminoglucósidos distintos de gentamicina y estreptomicina para el tratamiento de infecciones enterocócicas (excepto posiblemente arbekacina y tobramicina en E., faecalis, sin HLR a la gentamicina; ver más adelante) debido a (1) como se indicó anteriormente, el mecanismo común de resistencia a la gentamicina en aislamientos clínicos está mediada por la Aac(6′)-Ie-Aph(2″)-Ia enzima, que confiere resistencia a la sinergia con todos los aminoglucósidos comúnmente disponibles en los Estados unidos, excepto la estreptomicina; (2) E., faecium (como característica de la especie) produce una enzima aminoglucósida, 6′-acetiltransferasa (6′-Aac), que resulta en mayores MICs de tobramicina, así como kanamicina, netilmicina y sisomicina, lo que resulta en la pérdida del efecto sinérgico con agentes de la pared celular; y (3) el gen aph(3′)-IIIa (que codifica una kanamicina/neomicina fosfotransferasa) se encuentra comúnmente en enterococos y confiere resistencia a HLR y/o resistencia al sinergismo con Amikacina y kanamicina., En Japón, el aminoglucósido arbekacina está aprobado para uso clínico, y este compuesto parece ser más estable a la acción de la enzima Aac(6′)-Ie-Aph(2″)-Ia. También se ha demostrado que la arbekacina exhibió sinergismo in vitro cuando se combinó con ampicilina contra el 40% de los enterococos que poseen la enzima bifuncional.104 por lo tanto, este compuesto puede ser útil para ciertos aislados con HLR a aminoglucósidos.

típicamente, las cefalosporinas tienen una actividad débil contra todas las especies de enterococos, con dos excepciones., La primera es ceftriaxona (o cefotaxima) en combinación con ampicilina utilizada para el tratamiento de la endocarditis producida por aislados de E. faecalis que exhiben HLR a todos los aminoglucósidos (ver Fig. 202-2).105,106 la justificación de este enfoque se basa en la observación de que las bajas concentraciones de una aminopenicilina pueden ser capaces de saturar parcialmente las PBPs 4 y 5 de bajo peso molecular, pero no las PBPs 2 y 3, que entonces podrían participar activamente en la síntesis de la pared celular bacteriana., La adición de cefotaxima (o ceftriaxona) podría producir saturación total de PBPs 2 y 3, produciendo el efecto sinérgico107 bactericida en E. faecalis. (Este efecto no se observa en aislados clínicos de E. faecium.) En un ensayo abierto y no aleatorizado en España, 43 pacientes con endocarditis por E. faecalis fueron tratados con éxito (la tasa de curación clínica a los 3 meses fue del 67,4%) con la combinación de ceftriaxona (2 g cada 12 horas) y ampicilina (2 g cada 4 horas), administrados durante 6 semanas.,105 un reciente estudio observacional, no aleatorizado, comparativo multicéntrico de cohortes en 17 hospitales españoles y 1 Italiano comparó las combinaciones de ampicilina-GENTAMICINA versus ampicilina-ceftriaxona para la endocarditis por E. faecalis. No hubo diferencias en la mortalidad, mientras que en el tratamiento antimicrobiano (22% vs 21%, P =.81) o a los 3 meses de seguimiento (8% vs 7%, P = .72), en el fracaso del tratamiento que requiere un cambio en los antimicrobianos (1% vs. 2%, P = .54), o en recaídas (3% vs. 4%, P = .67)., De importancia, la interrupción del tratamiento antibiótico debido a eventos adversos (principalmente debido a aumentos en los valores de creatinina) fue mucho más frecuente en el grupo de GENTAMICINA que en los pacientes que recibieron ampicilina más ceftriaxona (25% vs .1%, p <.001), (aumento≥25% en la concentración basal de creatinina; 23% vs .0%, p <.001), indicando que ceftriaxona-ampicilina es una buena alternativa en pacientes con riesgo de toxicidad aminoglucósida si no es la terapia de elección.,106 ceftobiprol y ceftarolina son ejemplos de una nueva generación de cefalosporinas con mayor afinidad por PBPs de muchas especies resistentes, principalmente PBP2a de S. aureus resistente a meticilina, que tienen una actividad relativamente buena contra aislados clínicos de E. faecalis pero no resistentes a ampicilina E. faecium.108 ceftobiprol tiene una potente actividad contra cepas productoras de β-lactamasa y resistentes a vancomicina de E. faecalis, exhibió sinergismo con aminoglucósidos contra aislados seleccionados de E. faecalis, y su actividad fue comparable a la ampicilina en un modelo de peritonitis de ratón in vivo.108