hijo mayor de Enrique II y Catalina de Médicis, Francisco se casó en abril de 1558 con María Estuardo, reina de Escocia y sobrina de Francisco, Duque De Guise, y de Carlos, cardenal de Lorena. Un joven enfermo y de voluntad débil, Francisco se convirtió en una herramienta de los Guises, que vio una oportunidad para el poder y una oportunidad para romper la fuerza hugonote dentro del Reino., Para derrotar a los Guises, Luis de Borbón, Príncipe de Condé y líder hugonote, planeó la conspiración de Amboise (marzo de 1560), un fallido golpe de estado en el que algunos hugonotes rodearon el Castillo de Amboise e intentaron apoderarse del Rey. La conspiración fue salvajemente sofocada, y su fracaso fortaleció el poder de los Guises. Esto a su vez asustó a la madre de Francisco, Catalina, que luego trató de equilibrar la situación asegurando el nombramiento del moderado Michel de L’hospital como canciller.,

con la esperanza de obtener la paz y rehabilitar las finanzas de la corte, El General de los Estados fue convocado, pero Francisco murió poco después de que la sesión comenzara en Orléans. Su muerte terminó temporalmente el dominio de los Guises y salvó a Condé, quien había sido condenado a muerte por alta traición. Francisco fue sucedido por su hermano Carlos IX.