la Figura 1. The role of wild-type (WT) p53 in metabolism. Los Genes regulados positivamente por p53 se muestran en verde, y los genes regulados negativamente por p53 se muestran en rojo., p53 inhibe el transporte de glucosa, la glucólisis y la síntesis de ácidos grasos, mientras que promueve la captación de lípidos, la oxidación de ácidos grasos, la fosforilación oxidativa y la glutaminólisis.

El Mutante p53 regula positivamente el metabolismo de Warburg (glucólisis aeróbica)

en contraste con la función de WT p53, el mutante p53 en las células tumorales favorece la glucólisis aeróbica, en parte aumentando el tráfico del transportador de glucosa GLUT1 a la membrana plasmática, aumentando así la importación de glucosa (14, 15)., Después de la mutación de p53, los niveles reducidos de SCO2 y GLS2 y los niveles aumentados de GLUT1 y GLUT4 favorecen la glucólisis aeróbica sobre la fosforilación oxidativa. De esta manera, se cree que el mutante p53 contribuye a la propensión de las células tumorales a utilizar la glucólisis aeróbica en favor de la fosforilación oxidativa, o el llamado metabolismo Warburg (15). Una de las características distintivas del cáncer es el metabolismo desregulado, generalmente demostrado por este cambio de la glucólisis aeróbica a la fosforilación oxidativa., Aunque esto resulta en un rendimiento de ATP menor y menos eficiente, se cree que las células cancerosas se benefician al desviar los intermedios glicolíticos a las vías biosintéticas necesarias para una rápida división celular (16). Este cambio metabólico también conduce a una disminución de la apoptosis mediada por las mitocondrias y a una señalización más eficiente a través de los metabolitos disponibles en las células cancerosas (17).

una variante genética común en TP53 influye en su función en el metabolismo

hay un polimorfismo común de la región codificante de p53 en el codón 72, codificando para prolina (P72) o arginina (R72)., Esta variación de aminoácidos puede afectar la función p53 con respecto al destino celular después del estrés. En respuesta al daño del ADN, la variante P72 de p53 desencadena predominantemente la detención del ciclo celular, mientras que la variante R72 induce predominantemente la muerte celular, o apoptosis (18, 19). A pesar de estas diferencias en la función, la variación del codón 72 no se ha asociado de manera consistente con la susceptibilidad al cáncer (20). Por el contrario, en estudios en humanos este polimorfismo está significativamente asociado con un aumento del índice de masa corporal y el riesgo de diabetes (21, 22)., Esta premisa está respaldada por estudios en ratones, donde un modelo de ratón para estas variantes del codón 72 muestra un aumento de la diabetes inducida por la dieta alta en grasas en ratones con la variante R72, en comparación con P72. En estos estudios, los genes diana p53 TNFa y NPC1L1 fueron identificados como reguladores críticos en el aumento de la obesidad inducida por la dieta en ratones R72 (23). Curiosamente, también se ha demostrado que la variante R72 confiere una mayor supervivencia de las células en respuesta a la privación de nutrientes (24)., Estos hallazgos han llevado a la hipótesis de que la variante R72 de p53 surgió y se seleccionó a medida que las poblaciones migraban al norte, donde el clima frío requeriría una mayor acumulación de grasa, pero donde la supervivencia en respuesta a la privación de nutrientes también estaría bajo Selección (24).

p53 regula el metabolismo lipídico

aunque p53 es bien conocido por regular la glucólisis y el ciclo del ácido cítrico, p53 también ha demostrado desempeñar un papel en la regulación del metabolismo lipídico (25)., Se cree que WT p53 mejora la oxidación de ácidos grasos mientras inhibe la síntesis de ácidos grasos, actuando así como un regulador negativo de la síntesis de lípidos (25). Hay varios genes de la blanco p53 con papeles en metabolismo del lípido. Sánchez-Macedo y sus colegas demostraron que la carnitina palmitoiltransferasa 1C (CPT1C) está regulada transcripcionalmente por p53; esta enzima ayuda en el transporte de ácidos grasos activados a las mitocondrias., En apoyo de la función de este gen regulado por el p53 en el cáncer, este grupo mostró que los ratones con deficiencia de Cpt1c muestran un retraso en el desarrollo tumoral y tasas de supervivencia más altas (26). La Lipina 1 (LPIN1) es otro gen diana de p53; la LPIN1 es necesaria para el desarrollo adecuado de adipocitos y se induce en condiciones de bajos nutrientes (27). Finck y sus colegas mostraron que la LPIN1 interactúa con PGC-1α, otro gen blanco conocido de p53 con un papel en el metabolismo, y que esta interacción activa la expresión de genes involucrados en la promoción de la oxidación de ácidos grasos (28).,

además de regular directamente la transcripción de genes involucrados en el metabolismo lipídico, p53 también puede regular el metabolismo lipídico de una manera que implica la interacción directa proteína–proteína. Por ejemplo, la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, que es la enzima limitante de la velocidad en la vía de la pentosa fosfato, se une y es inhibida directamente por p53, lo que resulta en una disminución de la producción de NADPH y, en consecuencia, en una disminución de la síntesis de ácidos grasos (12)., La familia de factores de transcripción SREBP (sterol regulatory element-binding proteins) modula la expresión de genes involucrados en la síntesis de colesterol, ácidos grasos, triacilglicerol y fosfolípidos (29-31). WT p53 reprime la función de SREBP (32), mientras que las formas mutantes de p53 se unen directamente a SREBP y mejoran su función transcripcional, lo que lleva a un aumento de la actividad de SREBP en tumores humanos (33, 34). En consecuencia, el mutante p53 se correlaciona con una mayor expresión de genes de biosíntesis de esteroles en tumores de mama humanos (34, 35)., Finalmente, la proteína quinasa activada por AMP (AMPK) es una enzima que se activa bajo niveles bajos de nutrientes o estrés energético y se sabe que inhibe la síntesis de ácidos grasos al interactuar con la acetil-CoA-carboxilasa y SREBP-1 (36, 37). Zhou y sus colegas demostraron que el mutante p53 se une preferentemente e inhibe la AMPK, lo que lleva a un aumento de la síntesis de ácidos grasos. Como resultado, las proteínas p53 mutantes conducen a un aumento de la señalización AMPK, contribuyendo al crecimiento celular invasivo de las células tumorales (33). Un área menos explorada es el papel de p53 en el transporte de lípidos., Se ha demostrado que p53 regula transcripcionalmente la apolipoproteína B (apoB) y el complejo enzimático de edición apoB 1, lo que indica el papel de p53 en la regulación de las lipoproteínas aterogénicas (38). El análisis de microarrays de células humanas derivadas del hígado identificó la proteína de transferencia de fosfolípidos, el casete de unión a ATP A12 y la Carboxil éster lipasa como tres genes diana p53 que desempeñan un papel en el transporte de lípidos (39, 40)., En general, aunque está claro que el p53 juega un papel clave en la mediación de la síntesis de lípidos y el metabolismo, la contribución de esta vía, y estos genes diana de p53, a la supresión tumoral por p53 aún está por determinar (Figura 1).

La Ferroptosis es una nueva vía de muerte celular impulsada por la peroxidación lipídica

en 2012, Dixon y sus colegas descubrieron una nueva forma de muerte celular regulada llamada ferroptosis. La Ferroptosis es una forma de muerte celular dependiente del hierro, independiente de la caspasa, resultante de la acumulación de lípidos oxidados (4, 41)., Este proceso es impulsado por la inactivación de la glutatión peroxidasa 4 (GPX4), una enzima responsable de convertir los hidroperóxidos lipídicos letales en alcoholes lipídicos no tóxicos, que requiere glutatión para funcionar (41). Se cree que la peroxidación de los ácidos grasos poliinsaturados (AGPI) es el impulso impulsor de la muerte celular por ferroptosis. Los AGPI contienen protones bis-alílicos que pueden ser fácilmente abstraídos y producen radicales que reaccionarán con el oxígeno, creando más Radicales y dando como resultado una reacción en cadena de especies reactivas de oxígeno lipídico (42)., El mecanismo exacto de la muerte celular por ferroptosis sigue siendo desconocido, pero una hipótesis es que el daño lipídico conduce a la destrucción de la membrana plasmática (43). Se ha especulado que la ferroptosis podría ser un mecanismo de supresión de tumores que funciona mediante la eliminación de células que están privadas de nutrientes o que han estado expuestas a un estrés ambiental o infección.,

regulación farmacológica de la Ferroptosis

La Ferroptosis se puede inducir utilizando inhibidores del sistema xc, como erastin, o análogos como glutamato y sorafenib, que inhiben la importación de cistina, lo que resulta en glutatión agotado y la posterior inactivación de GPX4. Alternativamente, la ferroptosis puede ser inducida por (1S,3R)-RSL3 (en lo sucesivo denominado RSL3), que se une directamente e inhibe GPX4 (4, 5, 42). Buthione sulfoximine, FIN56, FINO2, CCl4, y cisplatin son otros agentes que se han demostrado para inducir ferroptosis en células., La muerte por ferroptosis se puede prevenir mediante la supresión de la peroxidación lipídica, que se puede lograr mediante el uso de antioxidantes lipofílicos, como ferrostatina-1, liproxstatina-1, o vitamina E. quelantes de hierro como deferoxamina o cicloprox son otra herramienta utilizada para suprimir la ferroptosis mediante la reducción de los niveles de hierro. El agotamiento de los AGPI o la adición de ácidos grasos monoinsaturados a los medios de cultivo celular también pueden rescatar a las células de la ferroptosis (42, 44).,

La Ferroptosis está implicada en la supresión tumoral mediada por p53

en 2012, Gu y sus colegas desarrollaron un modelo de ratón en el que tres residuos de lisina normalmente acetilados en el dominio de unión al ADN de p53 fueron mutados a arginina, y por lo tanto no pudieron ser acetilados; este ratón se conoce como el ratón 3KR. Notablemente, las células del ratón 3KR no pueden experimentar apoptosis dependiente de p53, detención del ciclo celular o senescencia, y de hecho el mutante 3KR de p53 no logra transactivar la mayoría de los genes diana de p53., Curiosamente, este modelo de ratón no desarrolla cáncer espontáneamente, lo que implica que p53 podría suprimir el desarrollo tumoral independientemente de la senescencia o la apoptosis (45). Este grupo encontró que la proteína mutante 3KR retiene la capacidad de someterse a ferroptosis y regular el metabolismo de la cistina mediante la regulación de la expresión del importador de cistina SLC7A11; esto sugirió que la ferroptosis podría ser una vía que subyace a la supresión tumoral mediada por p53., Cuando los MEF de tipo salvaje y 3kr fueron tratados con el inductor de ferroptosis Erastin, se observó casi un 50% de muerte celular, mientras que los MEF nulos de p53 exhibieron un 20% de muerte celular; esto indica que p53 sensibiliza a las células a la ferroptosis, y también que otros reguladores clave también juegan un papel en la ferroptosis (5). Posteriormente, gu y sus colegas identificaron un sitio de acetilación adicional en lisina 98 de p53, y generaron un modelo de ratón en el que los cuatro sitios de acetilación fueron mutados a arginina (4KR)., Curiosamente, el mutante 4KR fue incapaz de regular los genes involucrados en la ferroptosis como SLC7A11, y a diferencia del mutante 3KR fue incapaz de suprimir el desarrollo tumoral (46). Aunque en la actualidad son correlativos, estos datos implican el papel de p53 en la ferroptosis en su capacidad para suprimir el desarrollo tumoral.

en células no transformadas, p53 regula positivamente la Ferroptosis

Además de SLC7A11, se ha descubierto que varios otros genes diana directos p53 juegan un papel en la ferroptosis. Estos incluyen GLS2, PTGS2 y SAT1., Los estudios de dos grupos separados apoyan el papel de GLS2 en la ferroptosis, que se sabe que disminuye el glutatión y aumenta los niveles celulares de ROS. Jiang y sus colegas usaron inhibidores de ferroptosis combinados con inhibidores de glutaminólisis para inhibir la ferroptosis inducida por Erastina, demostrando así que la ferroptosis requiere glutaminólisis y GLS2 (47). Murphy y sus colegas mostraron que una variante polimórfica de p53 fue capaz de inducir la detención del crecimiento y la senescencia en las células humanas y murinas, pero no pudo reprimir SLC7A11 o transactivar GLS2., Esta variante tuvo un marcado deterioro en la inducción de la ferroptosis y la supresión del desarrollo tumoral, lo que nuevamente implicó el papel de p53 en la supresión tumoral mediada por ferroptosis (48). Otro gen objetivo p53 con un papel en la ferroptosis es PTGS2, un gen que codifica la enzima ciclooxigenasa-2. Stockwell y colegas primero mostraron que la inducción de ferroptosis usando Erastin y RSL3 condujo a la regulación ascendente de PTGS2 (41). Notably, PTGS2 was not upregulated by ferroptosis inducers in p53-null cells, suggesting that this regulation is p53 dependent (5)., Actualmente, la regulación ascendente de PTGS2 es ampliamente utilizada como marcador de ferroptosis (5, 41).

un estudio reciente del grupo Gu mostró que el gen diana p53 SAT1 regula la ferroptosis (49). Los autores identificaron SAT1 como Blanco directo de p53 y mostraron que el silenciamiento de SAT1 redujo la muerte celular inducida por especies reactivas de oxígeno en células con peso p53, pero no tuvo efecto en células p53-nulas. Mecánicamente, este grupo mostró que SAT1 aumenta el nivel y la actividad de la araquidonato 15-lipoxigenasa, una enzima de unión al hierro que oxida los AGPI y aumenta la peroxidación lipídica., Notablemente, este estudio mostró que ni p53 ni SAT1 por sí solos parecen ser suficientes para inducir ferroptosis. En cambio, los datos combinados son más consistentes con la premisa de que p53, en virtud de la regulación de los genes que contribuyen a la ferroptosis, regula la sensibilidad de las células a esta vía, en lugar de inducir directamente la ferroptosis. Queda por determinar si el p53 regula otros genes implicados en la ferroptosis (Figura 2).

la Figura 2. The various roles of p53 in ferroptosis., La inhibición de la glutatión peroxidasa 4 (GPX4), la enzima clave que cataliza la conversión de ácidos grasos poliinsaturados (AGPI) que contienen peróxidos a alcoholes, es el principal impulsor de la ferroptosis. Dependiendo del contexto, p53 puede suprimir la ferroptosis (como en las células cancerosas colorrectales) o promover la ferroptosis. El mutante p53 sensibiliza a las células a la ferroptosis incluso más que el tipo salvaje p53.,