numerosos estudios han demostrado que el riesgo de enfermedad de Alzheimer (EA) está asociado con la dosis del alelo epsilon 4 de la apolipoproteína E (ApoE). Sin embargo, más de un tercio de los pacientes con EA carecen de epsilon 4 y muchas personas que tienen epsilon 4 sobreviven cognitivamente intactas hasta la vejez., Se evaluó el riesgo de enfermedad a lo largo de la vida en 3.999 parientes de primer grado de 549 probandos que cumplían los criterios de EA probable o definitiva y cuyos genotipos ApoE eran conocidos. No se determinaron genotipos de ApoE para parientes. Después de los 65 años de edad, el riesgo entre los familiares fue proporcional al número de alelos epsilon 4 presentes en el probando, del 7 al 10% a los 85 años de edad. Los riesgos para los familiares de los probandos ApoE 2/2 y 2/3 fueron casi idénticos en todas las edades a los riesgos para los familiares de los probandos ApoE 3/3., Se calculó la proporción esperada de familiares que tenían al menos un alelo epsilon 4 para cada grupo de genotipo en función de la distribución de Padres, sibs y descendientes en la muestra. Entre los familiares del grupo ApoE 3/3, el riesgo de EA a lo largo de la vida a los 90 años fue tres veces mayor que la proporción esperada de portadores de epsilon 4, lo que sugiere que otros factores distintos de la ApoE contribuyen a la susceptibilidad a la EA. Además, el 44% de riesgo de EA a la edad de 93 años entre los familiares de los probandos ApoE 4/4 indica que hasta el 50% de las personas que tienen al menos un alelo epsilon 4 no desarrollan EA., También encontramos que entre los familiares varones, el riesgo de EA en el grupo ApoE 3/4 fue similar al del grupo ApoE 3/3, pero significativamente menor que el riesgo para el grupo ApoE 4/4. En contraste, entre los familiares femeninos el riesgo para el grupo ApoE 3/4 fue casi el doble que para el grupo ApoE 3/3 e idéntico al riesgo para el grupo ApoE 4/4. Estos hallazgos son consistentes con un efecto de modificación sexual de la isoforma E4 sobre la susceptibilidad a la enfermedad.