resumen

la pérdida auditiva neurosensorial súbita puede estar presente como un síntoma en enfermedades autoinmunes sistémicas o puede ocurrir como un trastorno primario sin compromiso de otro órgano (enfermedad autoinmune del oído interno). El diagnóstico de la enfermedad autoinmune del oído interno todavía se basa en las características clínicas y, hasta la fecha, no se dispone de pruebas diagnósticas específicas., Presentamos un caso de hipoacusia súbita bilateral, tinnitus, vértigo rotatorio intenso y náuseas en una paciente femenina en el que las manifestaciones clínicas, además de niveles elevados de complejos inmunes circulantes, anticuerpos antitiroglobulina y la presencia del haplotipo HLA A1-B8-DR3, nos permitieron plantear la hipótesis de una enfermedad autoinmune del oído interno. Ciclosporina – un tratamiento inmunosupresor además de esteroides ayudó en la recuperación de la audición que se produjo progresivamente con la normalización de la función auditiva después de un tratamiento de cinco meses., La ciclosporina-A podría ser propuesta como opción terapéutica en caso de enfermedad autoinmune del oído interno permitiendo la suspensión de corticosteroides que, a dosis altas, exponen a los pacientes a eventos adversos potencialmente graves.

1. Introducción

la pérdida auditiva neurosensorial súbita (SSNHL) se define como una pérdida de 30 dB o más a una o más frecuencias durante un período de 3 días o menos; es una condición frustrante y aterradora, especialmente si la pérdida auditiva es bilateral., Aunque los mecanismos vasculares y virales han sido implicados en la etiología del SSNHL, se reportó una alta prevalencia de título de autoanticuerpos en casos de SSNHL bilateral, posiblemente sugiriendo un proceso autoinmune subyacente . Presentamos aquí un caso de SSNHL bilateral asociado con la participación de autoanticuerpos en presencia de un cierto haplotipo de antígeno leucocitario humano (HLA), el superhaplotipo HLA A1-B8-DR3.

2. Caso clínico

una mujer de 28 años se presentó en nuestra clínica quejándose de pérdida auditiva bilateral, tinnitus, vértigo rotatorio intenso y náuseas., Informó que, durante las dos semanas anteriores, experimentó 2 episodios de vértigo que duraron varias horas con náuseas y vómitos asociados, plenitud en el oído derecho y dolor en ambos oídos. Una tomografía computarizada y una resonancia magnética fueron normales.

al ingreso, el examen otoneurológico reveló nistagmo horizontal con fase rápida hacia la izquierda. Otoscopia normal., El audiograma tónico mostró pérdida auditiva neurosensorial bilateral, mayor en el oído derecho (Figura 1); en el oído derecho la pérdida auditiva fue moderada con deterioro a altas frecuencias; en el oído izquierdo la pérdida auditiva leve estuvo presente también con deterioro a altas frecuencias. Al paciente se le administraron corticosteroides intravenosos y fármacos vasodilatadores. La investigación de laboratorio / inmunológica mostró niveles normales de complemento de C3, C4, niveles elevados de complejos inmunes circulantes(5,4 mgEq/mL, ref. valores 4), niveles séricos elevados de inmunoglobulina IgE (560 UI/mL, ref., valores 10-100), e inmunoglobulinas iga, IgM e IgG séricas normales. Las pruebas de función tiroidea (FT3, FT4 y TSH) y los autoanticuerpos de peroxidasa antitiroidea (anti-TPO) fueron normales, mientras que los autoanticuerpos de antitiroglobulina (anti-TG) se encontraron elevados (240 UI/mL, ref. valores 0-115). La electroforesis proteica fue sin fracciones anómalas. Los análisis de sangre para autoinmunidad como FTA para sífilis, HbA1c para diabetes, HBsAg y anti-VHC y-VIH fueron negativos. Hemograma, ferritina, VSG, PCR, ANA, FR, C-ANCA, p-ANCA,anticardiolipina G, M los anticuerpos fueron normales., El cribado completo de la coagulación (fibrinógeno, ATIII, APCR, anticoagulante lúpico y TP, TTPA) fue normal.

dos días después del inicio del tratamiento el vértigo se resolvió por completo. However, the patient complained that she had no improvement of hearing in the right ear, whereas she reported improvement in the left ear.

en el décimo día de tratamiento, la electronistagmografía reveló nistagmo horizontal hacia la izquierda y hacia abajo solo con los ojos cerrados; con los ojos abiertos este nistagmo desapareció., La prueba calórica mostró una leve paresia unilateral derecha (18%) y una preponderancia direccional del 100% hacia la izquierda. Los VEMPs estaban presentes solo en el lado izquierdo.

un mes después, al alta, la paciente reportó mejoría en el oído izquierdo aunque con una sensación intermitente de plenitud en el oído derecho. Sin embargo, el audiograma tónico (Figura 1) mostró mejoría en ambos lados, en casi todas las frecuencias.,

nuestro paciente fue tipificado para HLA-A*, – B*, – C* y-DRB1 * por medio de un kit disponible comercialmente (Dynal Invitrogen Corporation) utilizando el método de cebadores específicos de secuencia de amplificación de reacción en cadena de la polimerasa. HLA typing revealed a*01/24, B*08/44, Cw*04/07, and DRB1 * 03/11 alelos. La metilprednisolona se administró a dosis de 64 mg / día durante un mes, seguida de una reducción gradual de la dosis en un período de cinco meses., Cuatro meses después del inicio del tratamiento con esteroides y sobre la base del análisis inmunológico en la sección de Inmunología Clínica, el paciente comenzó el tratamiento con ciclosporina-A 175 mg/día en asociación con metilprednisolona 16 mg/día.

El seguimiento clínico y de laboratorio bimensual, introducido para detectar cualquier efecto secundario de la ciclosporina-A, reveló la función renal y hepática normal y la ausencia de efectos secundarios gastrointestinales., Después de un tratamiento combinado de cinco meses con ciclosporina-A y metilprednisolona, la mejoría clínica asociada con la ausencia de inflamación, la normalización de los anticuerpos anti-TG y la ausencia de complejos inmunes circulantes permitió la reducción de los esteroides (hasta 16 mg/día). Los niveles de concentración sérica de ciclosporina-A permitieron una mayor reducción de la dosis de ciclosporina-A (125 mg/día).

Un año después del inicio del tratamiento el paciente no presentó quejas. El audiograma tónico (Figura 1) muestra umbrales de audición normales en ambos lados en todas las frecuencias excepto 8 KHz donde hay una caída a 70 dB.,

3. Discusión

La función principal de las moléculas HLA es la participación en la presentación del antígeno que conduce a la activación de las células T y la producción de anticuerpos de las células B para eliminar agentes infecciosos y auto-tejido maligno y prevenir la autoinmunidad mediante la selección negativa de las células T autorreactivas. Los estudios de población han demostrado que la predisposición a casi todas las enfermedades autoinmunes humanas está vinculada a los genes HLA, principalmente los genes de clase II, jugando un papel clave en la respuesta inmune específica y en paralelo asociado con varias enfermedades autoinmunes.,

tres haplotipos de HLA clase II se destacan como los factores genéticos más propensos a la autoinmunidad: HLA-DQ2 / DR3, HLADQ6 / DR2 y HLA-DQ8 / DR4. Estos tres haplotipos representan casi el 90% de todas las enfermedades autoinmunes, mientras que al mismo tiempo en estudios de población caucásica se presentan con la mayor frecuencia, lo que sugiere que probablemente han sido críticos para la supervivencia de la especie.,

el más frecuente de estos haplotipos es el HLA A1-B8-DR3, encontrado con una frecuencia de aproximadamente 7% en caucásicos europeos y está asociado con varias enfermedades autoinmunes, incluyendo diabetes tipo 1, artritis reumatoide y tiroiditis autoinmune . El superhaplotipo anterior también parece influir en varios aspectos de la respuesta inmune al alterar el equilibrio de las citocinas producidas . Según otros investigadores, el desequilibrio más significativo se refiere a las respuestas de células colaboradoras T tipo 1, que se reducen en contraste con las respuestas de tipo 2., Específicamente, el perfil de ayudante tipo 2 T juega un papel importante en las manifestaciones autoinmunes en los portadores por un aumento de la apoptosis espontánea de los linfocitos sanguíneos y un aumento de la producción de algunos autoanticuerpos . Otros estudios sobre portadores de A1-B8-DR3 indican niveles séricos de IgG (IgG2) más bajos que confieren un aclaramiento más lento del agente infeccioso y, por lo tanto, una presencia persistente del mismo. Esto podría permitir una producción prolongada de autoanticuerpos y un mayor riesgo de reacciones cruzadas .,

hasta el momento, el único estudio en el que se intentó relacionar el haplotipo HLA A1-B8-DR3 con enfermedades del oído interno fue el de Bernstein et al., ; en este estudio, el 14% de los 111 pacientes que sufrían de enfermedades del oído interno como la enfermedad de Ménière expresaron el haplotipo HLA A1-B8-DR3 en contraste con solo el 7% de la población general; concluyeron que estos genes HLA pueden ser la causa de un mecanismo anormal del sistema inmune que puede resultar en el desarrollo de autoanticuerpos, complejos inmunes circulantes, disminución en el aclaramiento del complejo inmune y disminución de la función de las células T que finalmente afectan el oído interno.,

según varios estudios , se ha encontrado que los haplotipos HLA clase II como HLA-DRB1 y-DQB1 están significativamente aumentados en pacientes con SSNHL. Además, la presencia de alelos HLA clase II se ha utilizado como marcador genético en el pronóstico de pacientes con SSNHL; los alelos HLA-DQA1*01 y-DQB1*06 pronostican un buen pronóstico en pacientes con SSNHL; por el contrario, los alelos HLA-DRB1*14,- DQA1*03 y-DQA1*05 se asocian a una mala recuperación del SSNHL . Finalmente, se encontró que el alelo clase I HLA-Cw*07 estaba estrechamente asociado con la enfermedad de Ménière .,

nuestro estudio mostró por primera vez la Asociación de la LSSH con el haplotipo HLA A1-B8-DR3, apoyando la teoría inmunológica para la patogénesis de la LSSH. Ya se ha reportado que la SSHL puede ser el síntoma de presentación de una enfermedad autoinmune sistémica, como la granulomatosis de Wegener, la policondritis recidivante, el síndrome de Sjogren, la poliarteritis nodosa, el lupus eritematoso sistémico o la enfermedad de Behçet ., La pérdida auditiva neurosensorial súbita debe distinguirse de la pérdida auditiva bilateral rápidamente progresiva que ocurre en un curso de más de 3 días y dentro de 3 meses; esta es también una enfermedad del oído interno mediada por autoinmunes que responde con éxito al tratamiento con esteroides y es causada por autoanticuerpos contra antígenos endógenos que causan daño a los tejidos audiovestibulares .,

dado que la LSSH bilateral podría ser de origen autoinmune, se recomienda un tratamiento basado en esteroides como procedimiento terapéutico estándar durante un período de al menos 4 semanas seguido de una segunda fase de tratamiento de 18 semanas con dosis decrecientes . Es importante señalar la participación de corticosteroides en la terapéutica de emergencia. Se han identificado receptores de corticosteroides en tejidos cocleares y vestibulares de modelos animales, que han llevado al tratamiento de enfermedades autoinmunes humanas con corticosteroides intratimpánicos o sistémicos ., Se han notificado niveles altos de C3, C4 y C1q en pacientes con SSHL, lo que puede identificar a los pacientes que responden a los antiinflamatorios del tipo corticosteroide . La acción principal de los corticosteroides en la LSSH sería el bloqueo en la producción de anticuerpos, de interleucinas (IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6), de TNF-α y de IFN-γ y la reducción del proceso linfoproliferativo .,

La ciclosporina-A, al inhibir la síntesis de linfocitos T de varias citocinas (en particular IL-2, IL-4) e inducir una reducción en la expresión del ligando CD40, es responsable de la inhibición de la interacción de las células T y B y una mayor reducción en la producción de anticuerpos ., La introducción de ciclosporina-A en el tratamiento con esteroides durante un ciclo de 5 meses podría tener, como en nuestro caso con LSSH bilateral, un efecto beneficioso a largo plazo con mejoría clínica asociada a la ausencia de inflamación, la normalización de autoanticuerpos y la ausencia de complejos inmunes que podrían mantenerse con una dosis mínima de esteroides y ciclosporina-A (para nuestro caso 12 mg/día, y 125 mg/día resp.).