Los Retrovirus humanos infectan una amplia gama de especies animales y causan una variedad de enfermedades que incluyen: tumores, emaciación y enfermedades autoinmunes, síndromes de inmunodeficiencia y anemias aplásicas y hemolíticas.

son virus envueltos con un genoma de ARN. El nombre se deriva del hecho de que la partícula del virus contiene una polimerasa de ADN dependiente de ARN (transcriptasa inversa). Esta enzima convierte el genoma del ARN en ADN, que luego se integra en el ADN cromosómico del huésped., La transcriptasa inversa es altamente propensa a errores y la variación genética rápida es una característica de este grupo de Virus.

El género se divide en 5 sub géneros.
Los miembros de 2 de estos géneros causan enfermedades en humanos, a saber, Delta-Retrovirus (HTLV 1 y 2) y lentivirus (VIH 1 y 2).,

organización del genoma

ltr – repetición Terminal larga – secuencias reguladoras no codificantes en cada extremo del genoma, que son necesarias para la integración en el cromosoma huésped y que también controlan la expresión génica
Códigos de mordaza para las proteínas centrales, componentes estructurales del virión
Pol – transcriptasa inversa (polimerasa)
glicoproteína env – envolvente
onc – oncogene

Oncogenes

algunos Retrovirus contienen oncogenes. Se llaman así porque su expresión en las células infectadas por el virus se asocia con el desarrollo del tumor., Los oncogenes retrovirales se derivan de genes celulares recogidos durante la integración viral en el ADN del huésped, camino atrás en la evolución: la mayoría de los oncogenes codifican proteínas con propiedades promotoras del crecimiento (tales como factores de crecimiento, receptores del factor de crecimiento o proteínas que controlan el ciclo celular). Su expresión puede conducir a la proliferación incontrolada de la célula infectada. Esto puede contribuir al desarrollo del tumor. Ninguno de los retrovirus que infectan a los humanos tiene oncogenes.

Virus defectuoso

muchos Retrovirus animales son defectuosos., Los virus defectuosos son virus que han perdido un gen esencial para la replicación y, por lo tanto, solo pueden sufrir una infección productiva si la célula que alberga el virus está súper infectada con un virus auxiliar, que puede suministrar la función del gen perdido.

secuencias retrovirales endógenas

La integración en el ADN del huésped es un paso crucial en el ciclo de replicación de todos los retrovirus. Esto ocurre generalmente en las células somáticas. Sin embargo, durante su coevolución con vertebrados, algunos Retrovirus se han integrado en el ADN de las células germinales., Esto significa que el genoma del retrovirus forma parte del material genético de cada célula y se transmite de generación en generación. Un asombroso once por ciento del genoma humano está compuesto por estas secuencias retrovirales endógenas. Afortunadamente, Todos son defectuosos y la replicación viral no ocurre.

Retrovirus humanos

hasta ahora se han identificado seis Retrovirus humanos. Todos infectan las células T.,

HTLV 1 – leucemias/linfomas de células T, paraparesia espástica Tropical

HTLV 2-sin patología conocida

VIH 1 & 2 – SIDA

recientemente se identificaron dos nuevos Retrovirus humanos en unos pocos individuos de África Central. Están relacionados con HTLV1 y 2 y han sido llamados HTLV 3 y 4. Aún no se les ha atribuido ninguna patología.

HTLV 1

Epidemiología

HTLV1 tiene una distribución mundial, pero hay hiperendémica focos en el Sur Oeste de Japón, el Caribe y partes de África Occidental., En áreas de alta incidencia, hasta el 30% de los adultos pueden estar infectados. La seroprevalencia aumenta con la edad; la infección es dos veces más común en las mujeres. El agrupamiento de la infección en las familias es común. La propagación se produce a través de la transfusión de sangre y las relaciones sexuales, así como la transmisión de madre a hijo a través de la lactancia materna.

características clínicas

La gran mayoría de los individuos infectados por este virus lo albergan asintomáticamente y nunca desarrollan la enfermedad. Sin embargo, pueden desarrollar una (o más) de las siguientes complicaciones:
1. Leucemia/linfoma de células T., Tumor agresivo de células CD4 que se infiltra en la piel y el cerebro. Los tumores solo se producen después de un período prolongado de latencia. Aproximadamente el 5% de los individuos infectados por HTLV 1 desarrollan esta neoplasia maligna. La enfermedad maligna es más probable que ocurra en individuos que adquieren la infección temprano en la vida.

1. mielopatía asociada al HTLV1 / paraparesia espástica Tropical. Esta es una paraparesia espástica no desmielinizante agresiva. Los pacientes presentan un inicio gradual de debilidad espástica simétrica, afectando principalmente a miembros inferiores., El riesgo de desarrollar este trastorno en pacientes infectados es de aproximadamente 2%. El riesgo es mayor si la infección se adquiere en la edad adulta.
2. dermatitis infecciosa eccema crónico / recurrente del cuero cabelludo, axilas, ingle, oído, párpados, piel para-nasal y cuello. El inicio ocurre en la primera infancia. Los niños que desarrollan esta afección tienen un mayor riesgo de adquirir leucemia de células T o mielopatía más adelante en la vida.,
3. uveítis

diagnóstico de laboratorio

HTLV 1 anticuerpo específico 1GG, ELISA y western blot
ADN Proviral HTLV1 en glóbulos blancos detectados por PCR

HTLV 2

este virus comparte una amplia homología de secuencia de ácido nucleico con HTLV 1. Se aisló por primera vez de un paciente con tricoleucemia, pero aún no se le ha atribuido ninguna patología específica.,

VIH 1 y 2

antecedentes

en la primavera de 1981, se encontró que un grupo de hombres homosexuales previamente sanos en Nueva York y Los Ángeles sufrían estados de inmunodeficiencia grave asociados con infecciones oportunistas graves y neoplasias malignas raras. En 1982 la enfermedad había sido llamada síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA). Se dio cuenta de que en ese momento tenía una etiología infecciosa porque la enfermedad podía transmitirse por transfusiones de sangre y productos sanguíneos.,

en 1983, un nuevo retrovirus, denominado virus asociado a linfadenopatía (ahora llamado VIH 1) fue aislado de las células T de un paciente con linfadenopatía generalizada persistente.

en 1986, un segundo virus estrechamente relacionado, denominado VIH 2, fue aislado de un paciente de África Occidental con SIDA.

actualmente (2010), se cree que alrededor de 34 millones de personas están infectadas en todo el Mundo; 22 millones de ellas se encuentran en el África subsahariana. El VIH 1 es la principal causa de la pandemia del SIDA; el VIH 2 es de menor virulencia y la infección ha permanecido en gran medida confinada al África Occidental.,

origen

el SIDA es una nueva enfermedad en los seres humanos. Toda la evidencia científica apunta a que la enfermedad ha surgido en África. La razón por la que pensamos esto es que el VIH está muy estrechamente relacionado con los virus que infectan a los monos africanos, a saber, los virus de inmunodeficiencia simios (SIV). Al menos 10 cruces de la barrera de especies del mono al hombre han dado lugar a infecciones humanas con cepas de VIH.
siete cruces dieron lugar a cepas de HIV2; uno dio lugar a las cepas del grupo M de HIV1. (Las cepas del grupo m del VIH 1 representan la pandemia actual.,) Dos cruces más han dado lugar a las cepas del grupo o y N del VIH 1, respectivamente (los grupos O y N son manchas muy divergentes del VIH 1 que solo se han encontrado en unos pocos individuos en el Camerún). Otra variante del VIH 1 (Grupo P) se ha descrito recientemente en un individuo nativo de Camerún.

el VIH 2 está más estrechamente relacionado con una cepa SIV que infecta a los monos Mangabey hollín. Se cree que el virus entró en la población humana en la década de 1940, es menos infeccioso y causa una enfermedad más indolente que el VIH 1. La infección se ha limitado en gran medida al África Occidental.,

Las cepas de VIH 1 están más estrechamente relacionadas con las cepas de SIV que infectan a los chimpancés. En el caso de las cepas del grupo M, Se cree que el virus entró en la población humana en la década de 1930, con los años ha evolucionado en su nuevo huésped y se ha diversificado, dando lugar a la pandemia actual. la enorme diversidad de cepas del VIH 1 en la población humana se debe a la alta tasa de mutación del virus. Las cepas pueden agruparse según su relación genética en subtipos. Los diferentes subtipos han sido nombrados de acuerdo con las letras del alfabeto (A A J).,diferentes subtipos predominan en diferentes partes del mundo. La cepa del subtipo C del VIH 1 es el subtipo más común que se encuentra en el África subsahariana.

Epidemiología – Sudáfrica

El VIH se introdujo en Sudáfrica en el decenio de 1980 y desde entonces la prevalencia ha aumentado enormemente. Desde 1990, el crecimiento de la epidemia se ha supervisado mediante una encuesta anónima de mujeres que asisten a clínicas prenatales en Sudáfrica. La prevalencia de la infección por el VIH varía en todo el país. Es más baja en el Cabo Occidental y más alta en KwaZulu / Natal., La prevalencia general de la infección por el VIH en Sudafricanos adultos en 2009 se estima en alrededor del 16,25 % (5,54 millones de personas).

transmisión

la infección se transmite de la misma manera que la hepatitis B, pero es mucho menos infecciosa.
1.) Relaciones sexuales:
Esta es la ruta de transmisión más común en todo el mundo. La pareja receptiva está en mayor riesgo existe un mayor riesgo de transmisión si la pareja tiene otras enfermedades de transmisión sexual y durante la infección primaria por VIH.

2.,) Transmisión Vertical: en ausencia de profilaxis antirretroviral, entre el 10% y el 40% de los bebés expuestos al VIH contraerán la infección de sus madres. Esta es la segunda ruta de transmisión más común en todo el mundo.
La infección puede ocurrir en el útero
durante el nacimiento (más común)
post-parto, a través de la lactancia

3.) Exposición a la sangre:
toxicómanos intravenosos-uso compartido de agujas
lesiones por pinchazos con agujas-riesgo de aproximadamente 0,3% (depende del grado de la lesión)
exposición mucocutánea-riesgo de aproximadamente 0.,1%

curso de la enfermedad

el VIH establece una infección persistente en su huésped y solo causa la muerte muchos años después.

infección primaria

La mayoría de las personas experimentan una enfermedad febril aproximadamente 2-4 semanas después de la exposición. Esta enfermedad co-incide con la seroconversión (desarrollo de anticuerpos) y por lo tanto se conoce a menudo como la enfermedad de seroconversión. Los síntomas son similares a los de la fiebre glandular, a saber, fiebre, dolor de garganta, sudores nocturnos, linfadenopatía, diarrea. La enfermedad es autolimitante.,

Fase asintomática
Después de la infección primaria, el paciente entra en una etapa de latencia clínica. Durante este tiempo el paciente se siente bien, pero son infecciosos ya que tienen replicación viral en curso. También tienen anticuerpos contra el VIH en la sangre (y darán positivo en las pruebas de VIH). Este estado saludable puede durar muchos años.

fase prodrómica
a medida que disminuyen los recuentos de CD4, se produce un inicio gradual de una variedad de trastornos prodrómicos, como pérdida de peso, fiebre, linfadenopatía persistente, candidiasis oral y diarrea. Estos síntomas preceden a la progresión al SIDA.,

síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA)
Síndrome con las siguientes características:
1) enfermedad Constitucional: fiebre, diarrea, pérdida de peso, erupciones cutáneas
2) defectos Neuro-cognitave: demencia, mielopatía, neuropatía periférica
3) inmunodeficiencia: mayor susceptibilidad a infecciones oportunistas:
4) neoplasias malignas raras: sarcoma de Kaposi, leucoplasia pilosa oral, linfomas.

patogénesis

Cuando se establece una nueva infección, las primeras células expuestas son las células dendríticas. Estas células residen en la piel y la mucosa genital., Es su trabajo tomar el antígeno en los tejidos y transportarlo a los ganglios linfáticos regionales donde lo presentan a las células T. Las células dendríticas expresan un receptor llamado signo DC al que el VIH puede adherirse. Las partículas del VIH permanecen adheridas a la superficie de la célula y son transportadas pasivamente a las mismas células que más le gusta infectar al VIH, a saber, las células T CD4+. Los ciclos de infección se establecen en las células CD4 en el tejido linfoide.

Las células T auxiliares son el objetivo principal del VIH. Son células secretoras de citoquinas que proporcionan las señales para controlar la respuesta inmune., Sin ellos la respuesta inmune no puede funcionar

en los primeros días después de la infección, el VIH es capaz de replicarse a niveles muy altos mientras el sistema inmune aprende a lidiar con ella. Los niveles de CD4 + en la sangre caen y los niveles de virus alcanzan su punto máximo aproximadamente 21 días después de la infección. La población de células CD4 en el intestino se ve particularmente gravemente afectada al principio. Sin embargo, una respuesta inmunitaria al virus se desarrolla después de un tiempo y los niveles de virus en la sangre caen a un nivel de estado estacionario., Desafortunadamente, la respuesta inmune no es capaz de controlar la infección por completo y la replicación del virus continúa en el tejido linfoide. A medida que pasa el tiempo, la inmunidad antiviral comienza a fallar y los niveles de virus comienzan a subir de nuevo y la persona sucumbe a la infección.

el deterioro está relacionado con la pérdida de células CD4+:

¿por qué mueren las células T?

1. La infección productiva de la célula por el virus causa la muerte celular con la liberación de viriones de nueva progenie.
2. Lisis de células infectadas por CTLs del huésped.3., Apoptosis (muerte celular inducida por activación) de células no infectadas.

es en el interés del paciente que la eliminación de CTL de células infectadas sea eficiente. Si el sistema inmunitario puede matar a las células infectadas antes de que liberen nuevos virus de la progenie, la producción de virus es menos eficiente y los niveles de virus son más bajos.
Por lo tanto, los pacientes con una respuesta CTL fuerte tienen cargas virales más bajas y sobreviven por más tiempo. Los pacientes con una respuesta CTL débil tienen cargas virales más altas y sobreviven por un tiempo más corto.,las células T moribundas son reemplazadas por la síntesis de novo de nuevas células T en el timo o por la división celular de células maduras en los órganos linfoides. Solo cuando la capacidad del sistema inmunitario para reemplazar las células T muertas falla, el número de células T comienza a disminuir.

la activación inmunitaria alimenta la progresión de la enfermedad. Esto es causado por la replicación del virus en curso y el ataque inmune en el tejido linfoide que daña la delicada red de células inmunes. La integridad de esta red es crucial para que el sistema inmunológico funcione de manera efectiva., Una vez que esto comienza a fallar, las células reciben señales incorrectas que conducen a:
activación inapropiada y muerte (de células no infectadas) por apoptosis
deterioro de la función de las células restantes
falla para regenerar nuevas células

la activación inmune se agrava por el hecho de que el tejido linfoide del intestino se agota temprano durante el curso clínico de la infección y la barrera mucosa para la entrada de productos bacterianos del intestino se ve comprometida. Estos productos pueden alcanzar los órganos linfoides sistémicos como los ganglios linfáticos y el bazo e inducir respuestas inflamatorias locales.,

infección en bebés

la fuente de la infección suele ser la madre. Alrededor de un tercio de los bebés nacidos de madres seropositivas estarán infectados a menos que se administre profilaxis antirretroviral a la madre y al bebé. El momento más arriesgado para la transmisión es durante el parto, pero las transmisiones in utero también pueden ocurrir, así como la transmisión postnatal durante la lactancia. Debido a sus respuestas inmunitarias inmaduras, aproximadamente la mitad de los bebés infectados no tienen una fase de latencia clínica, sino que desarrollan una enfermedad progresiva y mueren en el primer año de vida., Los otros experimentarán un período latente y pueden sobrevivir durante 5-10 años o más. Los síntomas de la infección por el VIH en niños incluyen: fracaso para prosperar, linfadenopatía, enfermedad diarreica, infecciones oportunistas, neumonía intersticial, parotitis, etc. La Tuberculosis, Pneumocystis jiroveci y CMV son infecciones oportunistas muy frecuentes que causan la muerte de niños infectados por el VIH en el primer año de vida. En Sudáfrica, la TARGA se inicia tan pronto como se hace el diagnóstico en los bebés.,

diagnóstico y monitorización de laboratorio

serología

El Pilar del diagnóstico es la detección de anticuerpos específicos del VIH. La IgG se desarrolla 4-6 semanas después de la exposición y permanece detectable de por vida. Como todos los individuos se infectan crónicamente, la presencia de anticuerpos específicos del VIH indica infección.hay dos situaciones en las que pueden ser necesarias pruebas adicionales para confirmar un diagnóstico: (a) infección temprana – el período Después de la exposición antes de que el anticuerpo sea detectable, (a veces llamado el período de «ventana»).,B) bebés de madres seropositivas :todos tienen anticuerpos específicos del VIH adquiridos pasivamente, pero solo el 10-40% están infectados. Este anticuerpo puede tardar de 12 a 18 meses en desaparecer.

en estos casos, es necesaria una forma más directa de demostrar la presencia del VIH, es decir, la detección del propio virus:

detección directa del virus

1. Antígeno P24 Viral en suero – este es un marcador útil de infección temprana. Aparece en la sangre 3-5 semanas después de la exposición y se vuelve detectable aproximadamente 6 días antes del anticuerpo (durante el llamado período de ventana.,) Una vez que aparece el anticuerpo, el antígeno p24 generalmente se elimina.los donantes de sangre, los pacientes de origen de lesiones por pinchazo con aguja y los donantes de órganos son examinados rutinariamente tanto para el antígeno p24 como para el anticuerpo del VIH. Hoy en día, muchos laboratorios (incluido el nuestro) utilizan una prueba combinada de anticuerpos/antígenos del VIH como prueba primaria de detección del VIH.

2. Detección del genoma viral (ADN proviral o ARN viral) por PCR: este es un indicador muy sensible de infección. La PCR se vuelve positiva aproximadamente 2 semanas después de la infección y permanece positiva durante todo el curso de la infección., Esta es la prueba de elección para confirmar la infección en bebés de madres VIH positivas

3. Cultivo de virus de células mononucleares de sangre periférica (PBMCs). Esto es difícil y no se hace rutinariamente.

marcadores de progresión de la enfermedad:
Estos dan una idea de la etapa de la infección y también son útiles para monitorear la respuesta a los medicamentos antivirales:
recuento de CD4, recuento total de linfocitos
niveles plasmáticos de ARN viral

terapia farmacológica y profilaxis

no hay cura para el VIH., Sin embargo, en los últimos años se han desarrollado una serie de medicamentos contra el VIH que interfieren con etapas específicas del ciclo de replicación del virus. Utilizados en combinación, detienen la replicación viral y pueden prolongar la vida de los individuos infectados. Se debe administrar simultáneamente un régimen de al menos tres fármacos (TARGA) para suprimir la replicación del VIH. Esto se debe a que la resistencia a los medicamentos se desarrolla muy rápidamente si se usan solos. Desafortunadamente, estos medicamentos deben tomarse de por vida para mantener la supresión viral. También tienen efectos secundarios tóxicos y la respuesta a la terapia debe ser cuidadosamente monitoreada., En los programas de tratamiento del sector público sudafricano se utilizan tres clases de medicamentos antirretrovirales: inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos y nucleótidos inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos inhibidores de la proteasa ver conferencias sobre terapia antirretroviral para más detalles.,

profilaxis

ciclos cortos de medicamentos antirretrovirales se han utilizado eficazmente para prevenir la infección por el VIH después de la exposición:
bebés de madres seropositivas: se ha demostrado que varias combinaciones de medicamentos antirretrovirales administrados a la madre y al bebé peri-parto reducen la transmisión al bebé.lesiones por pinchazo con aguja: la incidencia de transmisión es del 0,3%; esto puede reducirse en un 80% si se administra AZT a la persona expuesta en las 2 horas siguientes a la exposición. Las combinaciones de 3 medicamentos diferentes administrados durante 28 días se usan rutinariamente en Sudáfrica para prevenir estas transmisiones.,
la Violación antirretrovirales debe dar a la víctima durante 28 días. No se han realizado estudios en humanos para probar su eficacia; pero se ha demostrado que son eficaces en modelos animales.

perspectivas de la vacuna

el desarrollo de una vacuna eficaz para el VIH es probablemente todavía algunos años de distancia. La dificultad es que los enfoques tradicionales no funcionan. Esto se debe a que la presencia de anticuerpos específicos del VIH en la sangre no previene la infección., Hay varias razones para esto:

1. Existe una amplia variabilidad de los antígenos de la envoltura en los muchos subtipos de VIH que prevalecen en todo el mundo.
2. El anticuerpo específico puede, de hecho, mejorar la infección porque el virus recubierto de anticuerpos puede unirse a los receptores Fc en la superficie de las células susceptibles.
3. la glicoproteína de la envoltura gp120 está fuertemente glicosilada y esto enmascara la proteína para que los anticuerpos no puedan unirse a ella.
4. 4. Los epítopos críticos de la gp120 están ocultos y solo se exponen cuando la proteína cambia de forma en el momento de la fusión con la célula.,

sin embargo, la investigación va a identificar nuevas formas de presentar los antígenos del VIH al sistema inmunológico. Para proteger a un individuo del VIH, se cree que una vacuna tendría que generar una potente respuesta inmune mediada por células específicas en el sitio de entrada del virus en el cuerpo, es decir, en las superficies mucosas.