Catherine era la menor de 25 niños nacidos en una familia de clase media baja; la mayoría de sus hermanos no sobrevivieron a la infancia. Se dice que desde muy joven consagró su virginidad a Cristo y experimentó visiones místicas. Catalina se convirtió en terciaria (miembro de una tercera orden monástica que toma votos simples y puede permanecer fuera de un convento o monasterio) de la Orden Dominicana (1363), uniéndose a las Hermanas de Penitencia de Santo Domingo en Siena. Rápidamente ganó una amplia reputación por su santidad y su severo ascetismo., En sus veinte años experimentó un «esponsal espiritual» con Cristo y fue movida a comenzar inmediatamente a servir a los pobres y enfermos, ganando discípulos en el proceso.

Su ministerio finalmente se trasladó más allá de su comunidad local, y Catalina comenzó a viajar y promover la reforma de la Iglesia. Cuando la ciudad rebelde de Florencia fue puesta bajo un interdicto por el papa Gregorio XI (1376), Catalina decidió tomar medidas públicas por la paz dentro de la iglesia e Italia y alentar una cruzada contra los musulmanes., Fue como mediadora no oficial a Aviñón con su confesor y biógrafo Raimundo de Capua. Su misión fracasó, y fue prácticamente ignorada por el Papa, pero mientras estaba en Aviñón promovió sus planes para una cruzada.

quedó claro para ella que el regreso del papa Gregorio XI a Roma desde Aviñón—una idea que ella no inició y no había fomentado fuertemente—era la única manera de llevar la paz a Italia. Catalina partió hacia Toscana al día siguiente de que Gregorio partiera hacia Roma (1376). A petición suya fue a Florencia (1378) y estuvo allí durante la revuelta de los Ciompi en junio., Después de una breve estancia final en Siena, durante la cual completó el diálogo (iniciado el año anterior), viajó a Roma en noviembre, probablemente por invitación del papa Urbano VI, a quien ayudó a reorganizar la Iglesia. Desde Roma envió cartas y exhortaciones para obtener apoyo para Urban; como uno de sus últimos esfuerzos, trató de recuperar a la reina Juana I de Nápoles para que obedeciera a Urban, quien había excomulgado a la Reina por apoyar al antipapa Clemente VII.

Los Escritos de Catalina, todos dictados, incluyen alrededor de 380 cartas, 26 oraciones, y los 4 tratados de Il libro della divina dottrina, más conocido como el diálogo (C. 1475; Eng. trans. por Suzanne Noffke, 1980). El registro de sus experiencias extáticas en el diálogo ilustra su doctrina de la «célula interna» del conocimiento de Dios y de sí misma en la que se retiró. Una edición completa de las obras de Catalina, junto con su biografía de Raymond, fue publicada en Siena (1707-21).