Sinusitis (Español)
definición
la sinusitis es la inflamación de los senos paranasales, que son cavidades llenas de aire en el cráneo. La etiología puede ser infecciosa (bacteriana, viral o fúngica) o desencadenantes no infecciosos (alérgicos). Esta inflamación conduce al bloqueo de las vías normales de drenaje sinusal (ostia sinusal), que a su vez conduce a la retención de moco, hipoxia, disminución del aclaramiento mucociliar y predisposición al crecimiento bacteriano.
la Sinusitis se puede dividir en las siguientes categorías:1
- sinusitis aguda, definida como síntomas de menos de 4 semanas de duración (Fig., 1);
- sinusitis Subaguda, definida como síntomas de 4 a 8 semanas de duración;
- sinusitis crónica, definida como síntomas que duran más de 8 semanas (Fig. 2);
- sinusitis aguda recurrente, a menudo definida como tres o más episodios por año, con cada episodio que dura menos de 2 semanas.
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prevalencia
la prevalencia de sinusitis aguda va en aumento, según los datos de la Encuesta Nacional de atención médica ambulatoria (del 0,2% de los diagnósticos en las visitas al consultorio en 1990 al 0,4% de los diagnósticos en las visitas al consultorio en 19952). En 2001, la sinusitis representaba 13.,6 millones de visitas ambulatorias según los Centros para el Control y la prevención de Enfermedades (CDC) de los Estados Unidos.3 aproximadamente 40 millones de estadounidenses se ven afectados por la sinusitis cada año, y 33 millones de casos de sinusitis crónica se reportan anualmente a los CDC.4
Cuando la sinusitis se considera junto con afecciones comórbidas comúnmente asociadas, como rinitis alérgica, asma y bronquitis crónica, la exacerbación de estas enfermedades afecta a más de 90 millones de personas, casi una de cada tres estadounidenses.5 el impacto socioeconómico de esto se traduce en más de 5 5.,8 mil millones de dólares gastados en el tratamiento de la sinusitis.6
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Fisiopatología
la causa más común de sinusitis aguda es una infección del tracto respiratorio superior (ITRU) de origen viral. La infección viral puede llevar a la inflamación de los senos paranasales que generalmente se resuelve sin tratamiento en menos de 14 días. Si los síntomas empeoran después de 3 a 5 días o persisten durante más de 10 días y son más graves de lo que normalmente se experimenta con una infección viral, se diagnostica una infección bacteriana secundaria., La inflamación puede predisponer al desarrollo de sinusitis aguda al causar bloqueo ostial sinusal. Aunque la inflamación en cualquiera de los senos paranasales puede conducir al bloqueo de la ostia sinusal, los senos más comúnmente involucrados en la sinusitis aguda y crónica son los senos maxilares y los senos etmoides anteriores.7 los senos etmoidales anteriores, frontales y maxilares drenan hacia el meato medio, creando un área anatómica conocida como el complejo ostiomeatal (Fig. 3).,
la mucosa nasal responde al virus produciendo moco y reclutando mediadores de la inflamación, como los glóbulos blancos, al revestimiento de la nariz, que causan congestión e hinchazón de las fosas nasales. La hipoxia de la cavidad sinusal resultante y la retención de moco hacen que los cilios, que mueven el moco y los desechos de la nariz, funcionen de manera menos eficiente, creando un entorno para el crecimiento bacteriano.
si la sinusitis aguda no se resuelve, la sinusitis crónica puede desarrollarse a partir de la retención de moco, hipoxia y bloqueo de los ostia., Esto promueve la hiperplasia de la mucosa, el reclutamiento continuo de infiltrados inflamatorios y el desarrollo potencial de pólipos nasales. Sin embargo, otros factores pueden predisponer a la sinusitis (recuadro 1).8
rinitis alérgica
rinitis no alérgica
factores anatómicos:
- desviación Septal
- cornete medio paradójico
- hipertrofia de Bulla Etmoide
- atresia Coanal
- adenoide hipertrofia
condiciones hormonales (p. ej., deficiencia inmunitaria Primaria:
- deficiencia selectiva de IgA
- deficiencia inmunitaria variable común
deficiencia inmunitaria adquirida
- virus de inmunodeficiencia humana
- trasplante
- quimioterapia
- fibrosis Quística
- discinesia ciliar Primaria
- Síndrome de Kartagener
© 2004 the Cleveland Clinic Foundation.,
cuando el crecimiento bacteriano ocurre en la sinusitis aguda, los organismos más comunes incluyen Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae y Moraxella catarrhalis.9 en la sinusitis crónica, estos organismos, además del Staphylococcus aureus, las especies de estafilococos coagulasa negativos y las bacterias anaerobias, son los organismos más probablemente involucrados. Los organismos aislados de pacientes con sinusitis crónica muestran cada vez más resistencia a los antibióticos. De hecho, las tasas de resistencia a la penicilina para S. pneumoniae son tan altas como 44% en partes de los Estados Unidos.,10 Estos organismos resistentes ocurren comúnmente en pacientes que han recibido dos o más ciclos recientes de antibióticos.
una entidad distinta, la sinusitis fúngica alérgica (AFS), ocurre en pacientes inmunocompetentes y resulta de una reacción inmunológica a los hongos que colonizan los senos paranasales.11 La mayoría de las personas toleran la exposición a las esporas de moho en el aire porque son ubicuas en nuestro medio ambiente. Sin embargo, las personas con AFS desarrollan una reacción de hipersensibilidad que implica una respuesta inflamatoria eosinofílica intensa al hongo que ha colonizado los senos paranasales., Los hongos comunes asociados con este síndrome incluyen especies Bipolaris specifera y Aspergillus, Curvularia y Fusarium.11 Esta es una respuesta alérgica no invasiva al hongo que debe distinguirse de la sinusitis fúngica invasiva, que es más común en pacientes diabéticos e inmunocomprometidos., Los criterios diagnósticos para AFS incluyen hallazgos de sinusitis crónica en la tomografía computarizada (TC) de los senos (como engrosamiento de la mucosa, opacificación, pólipos y señalización de alta intensidad por el alto contenido de proteínas en el moco) o baja señalización de concreciones fúngicas en cavidades sinusales en la RMN. En el cultivo sinusal, los hongos pueden aislarse con mucina alérgica asociada, que es moco cargado con eosinófilos degranulados. Las pruebas cutáneas de alergia pueden verificar que estos pacientes tienen una reacción mediada por inmunoglobulina E (IgE) a los mohos.,
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signos y síntomas
la sinusitis bacteriana aguda en adultos se manifiesta con más de 7 días de congestión nasal, rinorrea purulenta, goteo posnasal y dolor y presión facial, solo o con dolor asociado referido a los oídos y dientes. Puede haber tos, a menudo empeorando por la noche.12 los niños con sinusitis aguda podrían no ser capaces de transmitir un historial de drenaje posnasal o dolores de cabeza, por lo que la tos y la rinorrea son los síntomas más comúnmente reportados.,13 otros síntomas pueden incluir fiebre, náuseas, fatiga, deterioro del olfato y el gusto, y halitosis.
la sinusitis crónica puede causar síntomas más indolentes que persisten durante meses. La congestión Nasal y el drenaje posnasal son los síntomas más comunes de la sinusitis crónica. La tos crónica que se describe como peor por la noche o al despertar por la mañana también es un síntoma comúnmente descrito de sinusitis crónica. La evidencia clínica de sinusitis crónica puede ser sutil y menos manifiesta que en la sinusitis aguda a menos que el paciente esté teniendo una exacerbación de la sinusitis aguda., Debido a que este diagnóstico puede ser más difícil de hacer en el entorno de atención primaria o en un entorno sin capacidades radiográficas o rinoscópicas, Lanza y Kennedy han propuesto14 un sistema de clasificación mayor y menor para definir la sinusitis crónica por los síntomas que se manifiestan (Recuadro 2).,
dolor o presión Facial
congestión o plenitud Facial
obstrucción o bloqueo Nasal
secreción Nasal, purulencia o goteo postnasal
fiebre
halitosis
fatiga
dolor dental
tos
dolor de oído, presión, plenitud
reimpreso de otorrinolaringology-head and neck surgery, Vol 117, Donald C. lanza, MD y David K., Kennedy, MD, definición de rinosinusitis en adultos, pp S1-S7. Copyright 1997, con permiso de la Academia Americana de Otorrinolaringología-Head and Neck Surgery Foundation, Inc.
hallazgos físicos
los signos físicos típicos incluyen edema bilateral de la mucosa nasal, secreciones nasales purulentas y sensibilidad sinusal (sin embargo, este no es un hallazgo sensible o específico). La localización del dolor sinusal depende del seno afectado., El dolor a la palpación de la frente sobre los senos frontales puede indicar que los senos frontales están inflamados; sin embargo, esta es también un área muy común para los dolores de cabeza tensionales. La infección en los senos maxilares puede causar dolor en la mandíbula superior y sensibilidad dental, con las áreas malares sensibles al tacto. Debido a que los senos etmoides están entre los ojos y cerca de los conductos lagrimales, la sinusitis etmoide puede estar asociada con hinchazón, sensibilidad y dolor en los párpados y tejidos alrededor de los ojos., Los senos esfenoides están más profundamente ahuecados, y la sinusitis puede manifestarse con síntomas vagos de dolores de oído, dolor de cuello y dolor profundo en la parte superior de la cabeza.
sin embargo, en la mayoría de los pacientes con un diagnóstico sospechoso de sinusitis, el dolor o la sensibilidad se encuentra en varios lugares, y el área percibida de dolor generalmente no delinea claramente qué senos están inflamados. El drenaje purulento puede ser evidente en el examen como rinorrea anterior o visualizado como drenaje faríngeo posterior con síntomas clínicos asociados de dolor de garganta y tos.,
se debe examinar la nariz para detectar un tabique nasal desviado, pólipos nasales y epistaxis. Los cuerpos extraños y los tumores pueden imitar los síntomas de la sinusitis y deben estar en el diagnóstico diferencial, especialmente si los síntomas son unilaterales. Se deben examinar los oídos para detectar signos de otitis media asociada y el pecho para detectar la presencia de exacerbación del asma, una condición comórbida común.,
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diagnóstico
en un entorno de atención primaria, un buen historial y un examen físico para detectar la presencia de la mayoría o la totalidad de los signos y síntomas que se manifiestan comúnmente pueden proporcionar un diagnóstico confiable de sinusitis aguda. La presencia de secreciones purulentas tiene el mayor valor predictivo positivo para el diagnóstico clínico de la sinusitis.
diferenciarlo de un URTI viral común es lo más importante. El moco en URTIs no se describe típicamente como persistentemente purulento., La congestión Nasal es un síntoma predominante sin congestión persistente o empeoramiento de la cabeza, dolor de cabeza, o dolor facial o fatiga. Se espera que los síntomas de URTI alcancen su punto máximo entre los días 3 y 5 y se resuelvan en un plazo de 7 a 10 días. La mayoría de las otras modalidades diagnósticas, descritas más adelante, ayudan en el diagnóstico diferencial de síntomas nasales persistentes.
la Evaluación Radiográfica
Las dos modalidades más comúnmente utilizados incluyen la llanura, la radiografía y la tomografía computarizada., La radiografía simple no representa adecuadamente las células etmoides individuales del aire, el grado de engrosamiento de la mucosa en la sinusitis crónica o la visualización del complejo ostiomeatal. La resonancia magnética puede considerarse para la evaluación de tumores sospechosos, pero no se recomienda para la sinusitis aguda porque no distingue el aire del hueso. Por estas razones, la tomografía computarizada de los senos paranasales es el procedimiento de imagen de elección (Fig. 4)., En muchos centros, el costo es similar al de las radiografías simples debido a la disponibilidad de vistas coronales limitadas (generalmente comprenden aproximadamente seis vistas coronales de los senos maxilares, etmoides, esfenoides y frontales) que son óptimamente suficientes para descartar la sinusitis. Cortes coronales más detallados son útiles para ver el complejo ostiomeatal y para el mapeo quirúrgico.
transiluminación
una práctica común antes de que las radiografías simples y las tomografías computarizadas estuvieran ampliamente disponibles, la transiluminación es de uso limitado y la ahs tiene una alta tasa de error.,
ecografía
La ecografía no ha demostrado ser lo suficientemente precisa como para sustituir a una evaluación radiográfica. Sin embargo, se puede considerar confirmar la sinusitis en mujeres embarazadas, para quienes los estudios radiográficos podrían suponer un riesgo.
frotis Nasal
al examinar el contenido celular de las secreciones nasales, uno podría encontrar células polimorfonucleares y bacterias en la sinusitis. En una infección viral, estos no se encontrarían, y en una enfermedad alérgica, uno esperaría encontrar eosinófilos.,
punción sinusal
la forma más precisa de determinar el organismo causante en la sinusitis es una punción sinusal. Después de la anestesia del sitio de punción, generalmente en la fosa canina o meato inferior, se aspiran los contenidos del seno maxilar bajo técnica estéril y se realizan cultivos bacterianos para identificar el organismo. Las muestras de cultivo obtenidas de hisopos nasales se correlacionan pobremente con patógenos sinusales encontrados por punción debido a la contaminación del hisopotero con flora nasal normal., Sin embargo, debido a que la punción sinusal es un procedimiento invasivo, no se realiza de forma rutinaria. Más recientemente, estudios han demostrado una estrecha correlación entre los organismos encontrados por punción sinusal y por aspiración guiada endoscópicamente de las cavidades sinusales a través del meato medio. Aunque esto debe ser hecho por un otorrinolaringólogo entrenado en el procedimiento, puede ser necesario para definir el organismo patógeno cuando la terapia estándar ha fallado o en un paciente inmunocomprometido que está en alto riesgo de secuelas de sinusitis no tratada, como complicaciones orbitales o del sistema nervioso central.,
resumen
- diferenciar la sinusitis bacteriana de una URTI viral común es lo más importante.
- la presencia de secreciones purulentas tiene el mayor valor predictivo positivo para el diagnóstico clínico de sinusitis.
- La TC de los senos paranasales es el procedimiento de diagnóstico por imágenes de elección.
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terapia
tratamiento de la Sinusitis aguda
Los antibióticos, como la amoxicilina durante 2 semanas, han sido el tratamiento de primera línea recomendado para la sinusitis aguda sin complicaciones. El antibiótico de elección debe cubrir S. pneumoniae, H. influenzae y M. catarrhalis., Debido a que las complicaciones intracraneales y orbitales raras de la sinusitis bacteriana aguda son causadas por S. pneumoniae (más comúnmente en el huésped inmunocomprometido), la cobertura adecuada para este organismo es importante. Amoxicillin-clavulanate (Augmentin) es también un tratamiento de primera línea apropiado de la sinusitis aguda sin complicaciones. La adición de clavulanato, un inhibidor de la beta-lactamasa, proporciona una mejor cobertura para H. influenzae y M. catarrhalis.15 debido a la resistencia de S. pneumoniae, se deben considerar dosis más altas de amoxicilina (90 mg/kg/día hasta un máximo de 2 g/día)., These higher doses are effective against S. pneumoniae because resistance is related to alteration in penicillin-binding proteins, a mechanism distinct from the beta-lactamase enzymatic inactivation of H. influenzae and M. catarrhalis.
Other options include cephalosporins such as cefpodoxime proxetil (Vantin) and cefuroxime (Ceftin). In patients allergic to beta-lactams, trimethoprim-sulfamethoxazole (Bactrim), clarithromycin (Biaxin), and azithromycin (Zithromax) may be prescribed but might not be adequate coverage for H. influenzae or resistant S. pneumoniae.,16 La penicilina, la eritromicina (Suprax) y las cefalosporinas de primera generación como la cefalexina (Keflex, Keftab) no se recomiendan para tratar la sinusitis aguda debido a la cobertura antimicrobiana inadecuada de los organismos principales.
si el tratamiento con uno de estos fármacos de primera línea no ha mostrado una respuesta clínica dentro de las 72 horas de la terapia inicial, se deben considerar antibióticos de más amplio espectro., These include the fluoroquinolones, gatifloxacin (Tequin), moxifloxacin (Avelox), and levofloxacin (Levaquin), especially if amoxicillin-clavulanate, cefpodoxime proxetil, and cefuroxime were previously prescribed.
Treatment of Chronic Sinusitis
Antibiotic therapy for chronic sinusitis is controversial and may be most appropriate for acute exacerbation of chronic sinusitis. Medical therapy should include both a broad-spectrum antibiotic and a topical intranasal steroid to address the strong inflammatory component of this disease., Antibiotic therapy might need to be continued for 4 to 6 weeks.12 The antibiotics of choice include agents that cover organisms causing acute sinusitis but also cover Staphylococcus species and anaerobes. These include amoxicillin-clavulanate, cefpodoxime proxetil, cefuroxime, gatifloxacin, moxifloxacin, and levofloxacin. Currently used topical intranasal steroids such as fluticasone (Flonase), mometasone (Nasonex), budesonide (Rhinocort AQ), and triamcinolone (Nasacort AQ) have a favorable safety profile and indications for the pediatric age group., Un curso corto de esteroides orales se puede utilizar para el engrosamiento extenso de la mucosa y la congestión o pólipos nasales.
terapia adyuvante
para aliviar temporalmente el drenaje y la congestión asociados con la sinusitis, se pueden usar aerosoles nasales descongestionantes Oximetazolina (Afrin) y clorhidrato de fenilefrina (Neo-sinefrina) durante 3 a 5 días. El uso a largo plazo de descongestionantes tópicos puede causar rinitis medicamentosa, que es la congestión de rebote causada por la vasodilatación y la inflamación., Los descongestionantes orales (pseudoefedrina) pueden ser una alternativa razonable si el paciente no tiene contraindicación como hipertensión. Los agentes mucolíticos (guaifenesina) pueden ayudar a disminuir la viscosidad del moco para una mejor eliminación y a menudo se encuentran en combinación con descongestionantes. Algunos mucolíticos ahora están disponibles sin receta. El spray salino o la irrigación pueden ayudar a eliminar las secreciones. Los corticosteroides tópicos no están indicados para la sinusitis aguda, pero pueden ser útiles para la sinusitis crónica, los pólipos nasales y la rinitis alérgica y no alérgica., Los antihistamínicos no están indicados para la sinusitis, pero pueden ser útiles para la rinitis alérgica subyacente.
Cirugía
si la terapia médica falla o si se sospecha que hay complicaciones, se justifica una consulta de Otorrinolaringología. Esto puede comenzar con una endoscopia nasal para una mejor visualización de la cavidad nasal y el complejo ostiomeatal. El otorrinolaringólogo también puede realizar un cultivo sinusal guiado endoscópicamente. Si se contempla la terapia quirúrgica, se realizan nuevas técnicas de cirugía endoscópica funcional de los senos paranasales para eliminar la infección crónica, la inflamación y los pólipos., Esto se puede combinar con somnoturboplastia (es decir, contracción del cornete utilizando ondas de radiofrecuencia). La cirugía endoscópica del seno se realiza comúnmente en forma ambulatoria utilizando anestesia local y tiene menos morbilidad que la cirugía abierta tradicional para la enfermedad sinusal crónica.1 se debe dar una consideración especial a los pacientes que tienen sinusitis crónica y pólipos nasales y que también tienen asma inducida por aspirina. Esto se conoce comúnmente como la tríada de la aspirina de la sensibilidad a la aspirina, el asma y la poliposis., Aunque la mayoría de estos pacientes se someten a cirugía sinusal y polipectomía, se debe considerar la terapia adicional con esteroides nasales, modificadores de leucotrienos y desensibilización de la aspirina, seguida de 650 mg de aspirina dos veces al día.17
evaluaciones adicionales
evaluación de laboratorio
la evaluación de laboratorio puede ser necesaria para buscar un trastorno subyacente que pueda predisponer a la sinusitis., La evaluación puede incluir una prueba de cloruro en el sudor para la fibrosis quística, pruebas de función ciliar para el síndrome de cilios inmóviles, análisis de sangre para el VIH u otras pruebas para la inmunodeficiencia, como los niveles de inmunoglobulina.
consulta de alergia
cualquier paciente con sinusitis aguda o crónica recurrente debe tener una consulta de alergia para descartar alergia a los ácaros del polvo, moho, caspa animal y polen, que pueden desencadenar la rinitis alérgica., Una consulta de alergia proporcionará pruebas cutáneas de hipersensibilidad inmediata para delinear qué aeroalergenos ambientales exacerban la rinitis alérgica y predisponen a la sinusitis. Se discuten medidas de manejo médico y control ambiental. Se consideran opciones de tratamiento como medicamentos, inmunoterapia o ambos (vacunas contra la alergia). Se abordan y tratan evaluaciones adicionales para afecciones comórbidas como asma, sinusitis y reflujo gastroesofágico. Los alergistas también están capacitados en la desensibilización de la aspirina para el tratamiento de pacientes con la tríada de la aspirina.,
tratamiento de las complicaciones de la Sinusitis
la extensión Orbital de la enfermedad sinusal es la complicación más común de la sinusitis aguda. Esta complicación es más común en los niños. El tratamiento inmediato incluye antibióticos intravenosos de amplio espectro, una tomografía computarizada para determinar la extensión de la enfermedad y posiblemente drenaje quirúrgico de la infección si no hay respuesta a los antibióticos. La extensión al sistema nervioso central también puede ocurrir., Las complicaciones intracraneales más comunes son la meningitis (generalmente del seno esfenoide, que se encuentra anatómicamente más cerca del cerebro) y el absceso epidural (generalmente de los senos frontales).
tratamiento de la sinusitis fúngica alérgica
debido a la extensión del bloqueo sinusal y la fuerte asociación con pólipos, la cirugía generalmente está indicada para eliminar la mucina alérgica inspissada y los pólipos, seguido de corticosteroides sistémicos para disminuir la respuesta inflamatoria.,7 las pautas de tratamiento se basan en el uso de esteroides sistémicos en la aspergilosis broncopulmonar alérgica, en la que los esteroides se reducen a dosis diarias o cada dos días para controlar la enfermedad. Comúnmente, los esteroides nasales también se agregan para el tratamiento tópico. Actualmente se están llevando a cabo estudios para establecer el papel de los agentes antifúngicos o la inmunoterapia con alérgenos inhalantes para el tratamiento de la AFS.
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resumen
- el antibiótico de elección para la sinusitis aguda debe cubrir S. pneumoniae, H. influenzae y M. catarrhalis.,
- Los antibióticos de elección para la sinusitis crónica incluyen agentes que cubren organismos que causan sinusitis aguda, pero que también cubren especies de estafilococos y anaerobios.
- La terapia médica para la sinusitis crónica debe incluir un esteroide intranasal tópico para abordar el fuerte componente inflamatorio de esta enfermedad.
- Se debe considerar la consulta de alergia en cualquier paciente con sinusitis aguda o crónica recurrente para descartar la alergia como un factor que contribuye a la sinusitis.,
- si la terapia médica falla o si se sospecha que hay complicaciones, se justifica una consulta de Otorrinolaringología.
resultados
Las URTIs de origen viral deben seguir su curso, con una mejora gradual de los síntomas diariamente hasta que se produzca la resolución completa de los síntomas entre los días 7 y 10, con tratamiento de apoyo solamente y sin antibióticos.
cuando se sospecha una infección bacteriana secundaria y se administran antibióticos para la sinusitis aguda, el resultado clínico esperado sería la resolución de la infección y los síntomas asociados., Esto se demostró en un estudio de Wald, en el que los síntomas se resolvieron en el 79% de los pacientes que habían diagnosticado sinusitis clínica y radiográficamente y que habían sido tratados con amoxicilina o amoxicilina más ácido clavulánico.18
los datos sobre los resultados del manejo médico de la sinusitis crónica muestran que podemos controlar los síntomas hasta cierto punto, aunque con una alta tasa de recurrencia. Hamilos notificó una serie retrospectiva de pacientes tratados médicamente por sinusitis crónica., El tratamiento incluyó esteroides sistémicos durante 10 días, cobertura de antibióticos para organismos aeróbicos y anaeróbicos durante 4 a 6 semanas, irrigación salina nasal y aerosol nasal de esteroides tópicos. Hubo mejorías sintomáticas y radiográficas en 17 de 19 pacientes, pero 8 de 19 tenían anomalías complejas ostiomeatales persistentes. Además, la recaída de la sinusitis se ha asociado significativamente con poliposis nasal y antecedentes de cirugía sinusal previa.,7
En general, tenemos muchas opciones de tratamiento para el paciente sinusitis: antibióticos para la infección bacteriana; esteroides, sistémicos o tópicos, para el componente inflamatorio; y cirugía para las anomalías anatómicas y estructurales que pueden predisponer a la sinusitis. Aunque estos han ayudado con la mejora inicial, todavía vemos una alta tasa de recurrencia de la enfermedad sinusal. Esto nos obliga a abordar el papel de las afecciones comórbidas como la rinitis alérgica, los irritantes ambientales (por ejemplo, el humo del cigarrillo) o la necesidad de nuevas y mejores modalidades de tratamiento para esta enfermedad.,
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