Imexon

Imexon (Amplimexon®, AmpliMed Corporation, Tucson, Arizona) es una iminopirrolidona e isómero de 1-carboxamido-2-cian-aziridina, que se desarrolló a finales de la década de 1960 como agente inmunoestimulante para su uso en la terapia adyuvante para el cáncer . Imexón (AOP 99.0001, 4-imino-1,3-diazobiciclo.-hexan-2-one) pertenece a una nueva clase de medicamentos contra el cáncer que inducen la apoptosis tumoral al aumentar la cantidad de especies reactivas de oxígeno en las células cancerosas, que ya están bajo estrés oxidativo., El principal mecanismo antitumoral es la capacidad celular reducida para eliminar especies reactivas de oxígeno mediante la Unión de compuestos con grupos sulfhidrilo como el glutatión. Esto resulta en la acumulación de estas especies reactivas de oxígeno, con la consiguiente reducción en el potencial de la membrana mitocondrial y la inflamación mitocondrial asociada y la interrupción, la fuga del citocromo C, y la activación de un mecanismo de apoptosis dependiente de caspasa-8 ., Imexon también inhibe la traducción de proteínas, como se demostró en un estudio sobre el efecto de imexon como inhibidor del factor-1 alfa inductor de hipoxia, que es un factor de supervivencia importante para las células tumorales que crecen en un entorno de bajo oxígeno . Imexon no redujo la transcripción del nuevo Factor-1 alfa inductor de hipoxia, pero redujo su síntesis. Este efecto inhibitorio sobre la traducción no fue específico, pero fue parte de una reducción general en la traducción de proteínas causada por imexon.,

tanto in vitro como en modelos animales preclínicos, imexon ha mostrado actividad contra una variedad de células tumorales, con una actividad particularmente alta en células del linaje de células B. Otros datos preclínicos también han mostrado actividad contra una variedad de células tumorales y líneas celulares, como el cáncer de mama, el cáncer de pulmón de células no Pequeñas y el cáncer de próstata . En todos los estudios de fase I y fase I/II publicados posteriormente, la enfermedad se estabilizó en pacientes individuales con neoplasias avanzadas de diversos tipos., Hubo respuestas parciales o completas en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico, melanoma, cáncer de mama y linfoma de Hodgkin .

Cuando se combina con docetaxel o dacarbazina, imexon tiene actividad sinérgica en las líneas celulares de melanoma y mieloma . Esto es probablemente debido al agotamiento del glutatión celular por imexon, con la consiguiente reducción de la actividad de la glutatión-S-transferasa. In vitro, el aumento de la actividad de la glutatión-S-transferasa se ha relacionado con la resistencia al docetaxel, mientras que la reducción de la actividad enzimática conduce a un aumento de la citotoxicidad inducida por el docetaxel ., Otros estudios han demostrado que las células del carcinoma de mama con aumento de la expresión de genes redox como la glutatión-S-transferasa se asociaron con la falta de respuesta al docetaxel . En modelos de xenoinjerto de ratón y líneas celulares de carcinoma pancreático humano, hubo sinergia entre imexon y gemcitabina.,

estudios observacionales en un estudio abierto de fase I / II en 33 pacientes con mieloma múltiple recidivante o refractario a los que se les administró imexón intravenoso 50-1000 mg/m2), 20 desarrollaron enfermedad progresiva, uno alcanzó una respuesta menor, definida como una reducción de la proteína M sérica del 25-49% y/o una reducción de la proteína M urinaria del 50-89%, y 12 tuvieron enfermedad estable durante al menos 3 meses . Hubo eventos adversos hematológicos en 18; la anemia fue más frecuentemente reportada, pero solo dos pacientes desarrollaron anemia de grado 3-4., Se desarrollaron leucopenia o trombocitopenia de grado 3-4 en tres y cuatro pacientes, respectivamente. Los investigadores no consideraron que los eventos adversos hematológicos estuvieran relacionados con imexon en 12 de 18 casos, ya que todos los pacientes habían sido fuertemente pretratados. Los efectos adversos no hematológicos más frecuentes fueron náuseas (n = 27), vómitos (n = 20), cefalea (n = 11), debilidad (n = 10), estreñimiento (n = 6) y fatiga, aumento de creatinina y dolor de espalda (cuatro cada uno). Solo se observó cefalea (n = 1) y deterioro de la función renal (n = 2) como reacciones adversas de grado 3-4., Dado que los pacientes con mieloma son particularmente sensibles a las complicaciones renales, se realizó un análisis detallado de todas las reacciones adversas notificadas por deterioro de la función renal. Sin embargo, los cuatro aumentos notificados en las concentraciones de creatinina se consideraron relacionados, con toxicidad de grado 3 en un paciente, que fue el único acontecimiento adverso grave registrado. No hubo muertes.

en un estudio abierto de fase I de escalada de dosis en 18 adultos con melanomas metastásicos irresecables, se combinó imexon en estadio III–IV con dacarbazina, con una extensión de fase II en 50 pacientes ., La dosis máxima tolerada de imexon fue de 1000 mg / m2. Hubo respuestas parciales en cuatro pacientes y enfermedad estable en 17 de los 68 pacientes. La mediana de la supervivencia libre de progresión y global en todos los pacientes fue de 2,0 y 12 meses. La supervivencia global en los 31 pacientes con actividades normales de lactato deshidrogenasa al inicio del estudio fue de más de 22 meses. Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia en este estudio fueron náuseas (n = 52), fatiga (n = 48), vómitos (n = 35), diarrea (n = 31), estreñimiento (n = 28), anemia (n = 26), fiebre (n = 24) y anorexia (n = 23)., Dos pacientes tenían neutropenia de grado 3-4, dos tenían trombocitopenia de grado 3-4 y cuatro tenían anemia de grado 3-4. Hubo 34 acontecimientos adversos graves durante todos los ciclos de tratamiento en los 68 pacientes. Siete de ellas se consideraron posiblemente relacionadas con la terapia en investigación, hipoxia (n = 2) y miocardiopatía restrictiva, insuficiencia hepatorrenal aguda, edema pulmonar, neutropenia y anemia (una cada una).

en un estudio de fase I de imexon + gemcitabina intravenoso como tratamiento de primera línea para el cáncer de páncreas avanzado, 105 adultos recibieron 340 ciclos de tratamiento ., La dosis máxima tolerada de imexon fue de 875 mg / m2; se evaluaron 79 pacientes. Hubo una respuesta parcial confirmada en nueve (mediana de duración 8,7 meses), una respuesta parcial no confirmada en siete, enfermedad estable en 38 (mediana de duración 4,3 meses) y enfermedad progresiva en 25. Los acontecimientos adversos más frecuentes fueron fatiga (n = 77), anemia (n = 71), dolor abdominal (n = 55), leucopenia (n = 51) y trombocitopenia (n = 45); también se notificaron enzimas hepáticas elevadas, hiperbilirrubinemia, disnea, tromboembolismo y linfopenia.,

en un estudio de fase I de imexon + docetaxel intravenoso en pacientes con cáncer de mama avanzado, cáncer de pulmón no microcítico y cáncer de próstata, 34 adultos recibieron un total de 108 ciclos de tratamiento . La dosis máxima tolerada de imexon fue de 1300 mg / m2. Hubo dos respuestas parciales en casos de carcinoma de pulmón no microcítico y cáncer de próstata y dos respuestas menores en casos de carcinoma de mama y carcinoma de pulmón no microcítico. Nueve pacientes tenían enfermedad estable (seis con cáncer de próstata y tres con carcinomas de pulmón no microcítico)., Seis pacientes tuvieron enfermedad estable durante ≥ 3 meses (una con carcinoma de mama, dos con cánceres de próstata y tres con carcinomas de pulmón no microcítico). Los eventos adversos de grado 3-4 más frecuentes fueron neutropenia (n = 26 pacientes; 6,5%), fatiga (n = 24), anemia (n = 20), linfopenia (n = 19%), disnea (n = 14) y diarrea (n = 14). La reacción adversa limitante de la dosis más frecuente, dolor torácico no cardiaco de grado 3/dolor de la pared torácica, se produjo durante o poco después de la perfusión de imexon en cuatro pacientes. Otras reacciones adversas frecuentes de bajo grado incluyeron náuseas (n = 20) y anorexia (n = 16)., Las anomalías de laboratorio incluyeron hipomagnesemia de grado 1-2 (n = 12), hiperpotasemia (n = 6), hipoalbuminemia (n = 5), hipopotasemia (n = 4), hipocalcemia (n = 3), hiponatremia, aumento de aminotransferasas y bilirrubina (dos cada una) y aumento de creatinina (n = 1).