farmacología clínica

mecanismo de acción

La azitromicina es un medicamento antibacteriano macrólido

farmacodinámica

basado en modelos animales de infección, la actividad antibacteriana de la azitromicina parece correlacionarse con la relación de área bajo la curva de concentración-tiempo a la concentración inhibitoria mínima (AUC/CMI) para ciertos patógenos (S. pneumoniae y S. aureus)., El principal parámetro farmacocinético/farmacodinámico mejor asociado con la curación clínica y microbiológica no se ha dilucidado en ensayos clínicos con azitromicina.

Electrofisiología cardíaca

la prolongación del intervalo QTc se estudió en un ensayo paralelo aleatorizado, controlado con placebo en 116 sujetos de salud que recibieron cloroquina (1000 mg) sola o en combinación con azitromicina oral(500 mg, 1000 mg y 1500 mg una vez al día). La administración concomitante de azitromicina aumentó el intervalo QT de forma dependiente de la dosis y de la concentración., En comparación con la cloroquina sola, los aumentos medios máximos (límite de confianza superior del 95%) del QTcF fueron de 5 (10) ms, 7 (12) ms y 9 (14)ms con la administración concomitante de 500 mg, 1000 mg y 1500 mg de azitromicina, respectivamente.

dado que la Cmax media de azitromicina después de una dosis de 500 mg IV administrada durante 1 hora es mayor que la Cmax media de azitromicina después de la administración de una dosis oral de 1500 mg, es posible que el QTc pueda prolongarse en mayor medida con azitromicina IV muy cerca de una perfusión de 500 mg de una hora.,

farmacocinética

en pacientes hospitalizados con neumonía adquirida en la comunidad que recibieron infusiones intravenosas diarias de una hora durante 2 a 5 días de 500 mg de azitromicina a una concentración de 2 mg/mL, el meanCmax ± D. S. alcanzado fue de 3,63 ± 1,60 mcg/mL, mientras que el nivel Valle de 24 horas fue de 0,20 ± 0,15 mcg/mL, y el AUC24 fue de 9,60 ± 4,80 mcg·hr/ml.

Los valores medios de Cmax, valle a 24 horas y AUC24 fueron 1,14 ± 0,14 mcg/mL, 0,18 ± 0,02 mcg / mL y 8,03 ± 0.,86 mcg * h / mL, respectivamente, en voluntarios sanos que recibieron una perfusión intravenosa de 3 horas de 500 mg de azitromicina a una concentración de 1 mg/mL. Se obtuvieron valores farmacocinéticos similares en pacientes hospitalizados con neumonía adquirida en la comunidad que recibieron el mismo dosageregimen de 3 horas durante 2-5 días.

La comparación de los parámetros farmacocinéticos plasmáticos tras la 1ª y 5ª dosis diarias de 500 mg de azitromicina intravenosa mostró sólo un aumento del 8% en la Cmax pero un aumento del 61% en el AUC24, reflejando un aumento del triple en los niveles Valle de C24.,

distribución

la unión a proteínas séricas de la azitromicina es variable en el rango de concentración que se aproxima a la exposición humana, disminuyendo de 51% a 0,02 mcg/mL a 7% a 2 mcg / mL.

no se han obtenido concentraciones tisulares tras perfusiones intravenosas de azitromicina, pero tras la administración oral en humanos se ha demostrado que la azitromicina penetra en los tejidos, incluyendo la piel, los pulmones, las amígdalas y el cuello uterino.

se determinaron los niveles tisulares tras una dosis oral única de 500 mg de azitromicina en 7 pacientes ginecológicas., Aproximadamente 17 horas después de la administración, Las concentraciones de azitromicina fueron de 2,7 mcg/g en el tejido ovárico, 3,5 mcg/g en el tejido uterino y 3,3 mcg/g en salpinx. Tras un régimen de 500 mg el primer día seguido de 250 mg diarios durante 4 días, las concentraciones en el líquido cefalorraquídeo fueron inferiores a 0,01 mcg / mL en presencia de meninges no inflamadas.

metabolismo

no se han realizado estudios in vitro e in vivo para evaluar el metabolismo de la azitromicina.,

eliminación

Las concentraciones plasmáticas de azitromicina tras dosis únicas orales e IV de 500 mg disminuyeron en un patrón polifásico con un aclaramiento plasmático aparente medio de 630 mL / min y una semivida de eliminación terminal de 68 H. se cree que la semivida terminal prolongada se debe a la amplia captación y posterior liberación del fármaco de los tejidos.,

en un estudio de dosis múltiples en 12 voluntarios sanos utilizando un régimen de dosis máxima intravenosa de 500 mg (1 mg/mL) de una hora durante cinco días, la cantidad de dosis de azitromicina administrada excretada en orina en 24 horas fue de aproximadamente el 11% después de la 1ª dosis y el 14% después de la 5ª dosis. Estos valores son mayores que el 6% notificado excretado inalterado en orina tras la administración oral de azitromicina. La excreción biliar es una vía principal de eliminación del fármaco inalterado, tras la administración oral.,

poblaciones específicas

insuficiencia Renal

se investigó la farmacocinética de azitromicina en 42 adultos (21 a 85 años de edad) con diferentes grados de insuficiencia renal. Tras la administración oral de una dosis única de 1.000 mg de azitromicina, la Cmax media y el AUC0-120 aumentaron un 5,1% y un 4,2%, respectivamente, en sujetos con insuficiencia renal de leve a moderada (TFG de 10 a 80 mL/min) en comparación con sujetos con función renal normal (TFG >80 mL/min)., La Cmax media y el AUC0-120 aumentaron un 61% y un 35%, respectivamente, en sujetos con insuficiencia renal grave (TFG <10 mL/min) en comparación con sujetos con función renal normal (TFG >80 mL/min).

insuficiencia hepática

no se ha establecido la farmacocinética de azitromicina en sujetos con insuficiencia hepática.

Sexo

no hay diferencias significativas en la disposición de azitromicina entre sujetos masculinos y femeninos. No se recomienda ajustar la dosis en función del sexo.,

pacientes geriátricos

no se han realizado estudios farmacocinéticos con azitromicina intravenosa en voluntarios de edad avanzada. La farmacocinética de la azitromicina tras la administración oral en voluntarios mayores (65-85 años) fue similar a la de los voluntarios más jóvenes (18-40 años) durante el régimen terapéutico de 5 días. .

pacientes pediátricos

no se han realizado estudios farmacocinéticos con azitromicina intravenosa en niños.,

Interacciones medicamentosas

se realizaron estudios de interacción farmacológica con azitromicina oral y otros medicamentos que probablemente se administrarían conjuntamente. Los efectos de la administración concomitante de azitromicina sobre la farmacocinética de otros fármacos se muestran en la tabla 1 y los efectos de otros fármacos sobre la farmacocinética de azitromicina se muestran en la Tabla 2.

La coadministración de azitromicina a dosis terapéuticas tuvo un efecto moderado sobre la farmacocinética de los fármacos enumerados en la tabla 1. No se recomienda ajustar la dosis de los medicamentos enumerados en la tabla 1 cuando se administran conjuntamente con azitromicina.,

La administración concomitante de azitromicina con efavirenz o fluconazol tuvo un efecto moderado sobre la farmacocinética de azitromicina. Nelfinavir aumentó significativamente la Cmax y el AUC de azitromicina. No se recomienda ajustar la dosis de azitromicina cuando se administra con los medicamentos enumerados en la Tabla 2 .

Cuadro 1. Interacciones medicamentosas: parámetros farmacocinéticos para fármacos coadministrados en la presencia de azitromicina

Tabla 2. Interacciones medicamentosas: parámetros farmacocinéticos para la azitromicina en la presencia de fármacos coadministrados .,

Microbiología

mecanismo de acción

La azitromicina actúa al unirse al ARNr 23S de la subunidad ribosomal 50S de microorganismos susceptibles inhibiendo la síntesis de proteínas bacterianas e impidiendo el ensamblaje de la subunidad ribosomal 50S.

resistencia

La azitromicina demuestra resistencia cruzada con la eritromicina. El mecanismo más frecuente de resistencia a la azitromicina es la modificación de la diana del ARNr 23S, más a menudo por metilación., Las modificaciones ribosómicas pueden determinar la resistencia cruzada a otros macrólidos, lincosamidas y estreptogramina B (fenotipo MLSB).

actividad antimicrobiana

La azitromicina ha demostrado ser activa frente a los siguientes microorganismos, tanto in vitro como en infecciones clínicas.,

Gram-positive Bacteria

Staphylococcus aureus
Streptococcus pneumoniae

Gram-negative Bacteria

Haemophilus influenzae
Moraxella catarrhalis
Neisseria gonorrhoeae
Legionella pneumophila

Other Bacteria

Chlamydophila pneumoniae
Chlamydia trachomatis
Mycoplasma hominis
Mycoplasma pneumoniae

The following in vitro data are available, but their clinical significance is unknown., Al menos el 90 por ciento de las siguientes bacterias exhiben una concentración mínima inhibitoria (CMI) in vitro menor o igual al punto de corte susceptible para azitromicina frente a aislados de género u organismo similar. Sin embargo, la eficacia de la azitromicina en el tratamiento de infecciones clínicas causadas por estas bacterias no ha sido establecida en ensayos clínicos adecuados y bien controlados.,

bacterias gram-positivas aerobias

estreptococos (Grupos C, F, G)
estreptococos del grupo Viridans

bacterias Gram-negativas

Bordetella pertussis

bacterias anaerobias

Peptostreptococcus species
Prevotella bivia

otras bacterias

Ureaplasma urealyticum

pruebas de susceptibilidad

para obtener información específica sobre los criterios interpretativos de las pruebas de susceptibilidad y los métodos de prueba asociados y las normas de control de calidad reconocidas por la FDA para este medicamento, consulte: https://www.fda.gov/STIC.,

Toxicología y/o Farmacología en animales

se ha observado Fosfolipidosis (acumulación intracelular de fosfolípidos) en algunos tejidos de ratones, ratas y perros que recibieron dosis orales múltiples de azitromicina. Se ha demostrado en numerosos sistemas de órganos (por ejemplo, ojos, ganglios de la raíz dorsal, hígado, vesícula biliar, riñón, bazo y/o páncreas) en perros y ratas tratados con azitromicina a dosis que, expresadas sobre la base de la superficie corporal, son similares o inferiores a la dosis máxima recomendada en humanos adultos., Este efecto ha demostrado ser reversible tras la interrupción del tratamiento con azitromicina. En base a los datos farmacocinéticos, se ha observado fosfolipidosis en la rata (dosis de 50 mg/kg/día) a la concentración plasmática máxima observada de 1,3 mcg/mL (1,6 veces la Cmax observada de 0,821 mcg /mL a la dosis adulta de 2 g.) del mismo modo, se ha demostrado en el perro (dosis de 10 mg/kg/día) a la concentración sérica máxima observada de 1 mcg /mL (1,2 veces la Cmax observada de 0,821 mcg /mL a la dosis adulta de 2 g.).,

También se observó Fosfolipidosis en ratas recién nacidas que recibieron dosis de 30 mg/kg/día durante 18 días, que es menor que la dosis pediátrica de 60 mg / kg en base al área de superficie corporal. No se observó en ratas recién nacidas tratadas durante 10 días con 40 mg/kg/día con concentraciones séricas máximas medias de 1,86 mcg/ml, aproximadamente 1,5 veces la Cmax de 1,27 mcg / ml a la dosis pediátrica. Se ha observado fosfolipidosis en perros recién nacidos (10 mg/kg/día) a concentraciones medias máximas en sangre total de 3,54 mcg /ml, aproximadamente 3 veces la Cmax de la dosis pediátrica., Se desconoce la importancia de los hallazgos para los animales y para los seres humanos.

estudios clínicos

neumonía adquirida en la Comunidad

en un ensayo controlado de neumonía adquirida en la comunidad realizado en los Estados Unidos.,, se comparó Azitromicina (500 mg como dosis única diaria por vía intravenosa durante 2 a 5 días, seguida de 500 mg/día por vía oral para completar el tratamiento de 7 a 10 días) con cefuroxima (2250 mg/día en tres dosis divididas por vía intravenosa durante 2 a 5 días, seguida de 1000 mg/día en dos dosis divididas por vía oral para completar el tratamiento de 7 a 10 días), con o sin eritromicina. Para los 291 pacientes que fueron evaluables para la eficacia clínica, las tasas de resultados clínicos, i. e.,among the 277 patients seen at 10 to 14 days post-therapy were as follows:

Clinical Outcome	Azithromycin	Comparator
Cure	46%	44%
Improved	32%	30%
Success (Cure + Improved)	78%	74%

In a separate, uncontrolled clinical and microbiological trial performed in the U.,S., 94 pacientes con neumonía adquirida en la comunidad que recibieron azitromicina en el mismo régimen fueron evaluables para la eficacia clínica. Las tasas de resultados clínicos, i. e.,d éxito (cura + mejorado) entre los 84 pacientes vistos en 10 a 14 días post-tratamiento fueron de la siguiente manera:

Resultado Clínico	Azithromycin
Cura	60%
Mejor	29%
el Éxito (Cura + Mejorado)	89%

determinaciones Microbiológicas en ambos ensayos fueron realizados en el pre-tratamiento de la visita y, si procede, fueron reevaluados en visitas posteriores., Se realizaron pruebas serológicas en muestras de visita iniciales y finales. Se obtuvieron las siguientes tasas de erradicación bacteriológica presunta combinada de los grupos evaluables:

tasas de erradicación bacteriológica combinada de azitromicina:

los resultados bacteriológicos presuntos a los 10 a 14 días después de la terapia para pacientes tratados con azitromicina con evidencia (serología y/o cultivo) de patógenos atípicos para ambos ensayos fueron los siguientes: