KLIINISEN FARMAKOLOGIAN

vaikutusmekanismi

Lubiprostone on paikallisesti toimiva kloridi kanava aktivaattori, joka parantaa a -, kloridi-rikas suoliston nesteen eritystä muuttamatta natrium ja kalium pitoisuuksia seerumissa. Lubiprostone säädöksiä erityisesti aktivoimalla ClC-2, joka on normaali ainesosa apikaalisella kalvo ihmisen suolistossa, proteiini kinaasi Aa euroa”riippumaton muoti.,

lisäämällä suoliston nesteen eritystä, lubiprostone lisää motiliteettia suolistossa, mikä helpottaa kulkua jakkara ja lievittää oireita krooninen idiopaattinen ummetus. Patch clamp solun tutkimukset ihmisen solulinjat ovat osoittaneet, että suurin osa hyödyllisiä biologinen aktiivisuus lubiprostone ja sen metaboliitteja on havaittu vain apikaalisella (luminal) osa ruoansulatuskanavan epiteeli.,

Lubiprostone, aktivaation kautta apikaalisen ClC-2 kanavaa suoliston epiteelisolujen, ohittaa eritystä toiminta opiaatit, että tulokset tukahduttaminen secretomotor hermosolun ärtyvyyttä.

Aktivointi ClC-2 lubiprostone on myös osoitettu edistää elpymistä limakalvon este toiminto ja vähentää suolen läpäisevyyttä kautta palauttaminen tiukka junction proteiinia komplekseja ex vivo-tutkimukset iskeeminen sian suolistossa.,

Farmakodynamiikkaa

Vaikka farmakologisiin vaikutuksiin lubiprostone ihmisellä ei ole täysin selvitetty, eläinten tutkimukset ovat osoittaneet, että suun kautta lubiprostone lisää kloridi-ioni liikenteen suolen onteloon, lisää nesteen eritystä osaksi suoliston, ja parantaa ulosteen transit.

Farmakokinetiikka

oraalisen annon Jälkeen, pitoisuudet lubiprostone plasmassa ovat alle tason quantitation (10 pg/mL)., Sen vuoksi standardifarmakokineettisiä parametreja, kuten AUC-arvoa, enimmäispitoisuutta (Cmax) ja puoliintumisaikaa (t½), ei voida luotettavasti laskea. M3: n farmakokineettisille parametreille (vain mitattavissa oleva lubiprostonen aktiivinen metaboliitti) on kuitenkin ominaista.

Imeytyminen

Huippupitoisuus plasmassa M3: n oraalisen kerta-annoksen jälkeen 24 mcg lubiprostone, tapahtui noin 1,1 tuntia. Cmax oli 41,5 pg / mL ja AUC0-t: n keskiarvo 57,1 pg•hr/mL., AUC0-t M3 kasvaa annoksen suhteessa kerta-24 – mcg-ja 144-mcg annoksia lubiprostone (6-kertaa suurin suositeltu 24 mcg annos).

Ruoan Vaikutus

tutkimus toteutettiin yhden 72-mcg annos 3H-leimattu lubiprostone (3-kertaa suurin suositeltu 24 mcg annos) arvioida mahdolliset ruoka-vaikutus lubiprostone imeytyminen, aineenvaihdunta ja erittyminen. Farmakokineettiset parametrit kokonaisradioaktiivisuudesta osoitti, että Cmax väheni 55% ja AUC0-∞ oli muuttumattomina, kun lubiprostone annettiin rasvaisen aterian., Ruoan vaikutuksen kliininen merkitys lubiprostonen farmakokinetiikkaan ei ole selvä. Useimmissa kliinisissä tutkimuksissa lubiprostone annettiin kuitenkin ruoan ja veden kanssa.

jakautuminen

in vitro proteiineihin sitoutumistutkimukset osoittavat, että lubiprokivi sitoutuu noin 94-prosenttisesti ihmisen plasman proteiineihin.

Poistaminen

Aineenvaihduntaa,

Lubiprostone on nopeasti ja metaboloituu 15-kannan alentaminen, α-ketju β-oksidaatio, ja ω-ketju ω-hapettumista., In vitro-tutkimukset ihmisen maksan mikrosomeilla osoittavat, että sytokromi P450-isoentsyymit eivät osallistu aineenvaihduntaa lubiprostone. Lisäksi in vitro-tutkimukset osoittavat, että M3, metaboliitti lubiprostone, on muodostettu vähentämällä 15-karbonyyli komponenttina on hydroksi komponenttina, jonka mikrosomaalisten karbonyyli-reduktaasin. M3 muodostaa alle 10% radioleimatun lubiprostonen annoksesta.

Eläinten tutkimukset ovat osoittaneet, että aineenvaihdunta lubiprostone nopeasti tapahtuu mahassa ja jejunum, todennäköisesti ilman mitään systeemistä imeytymistä.,

Erittymistä.

Lubiprostone ei voitu havaita plasmassa; kuitenkin, M3 on t vaihtelevat 0,9-1,4 tuntia. Jälkeen kerta-annos 72 mcg 3H-leimattu lubiprostone, 60% koko radioaktiivisuudesta havaittiin virtsasta 24 tunnin sisällä ja 30% koko antaa radioaktiivisuudesta erittyi ulosteeseen 168 tuntia. Lubiprostonea ja M3: ta havaitaan vain vähäisiä määriä ihmisen ulosteessa.

erityisryhmät

Mies-Ja naispotilaiden

farmakokinetiikkaan M3 ei ollut eroa mies-ja naispuolisilla koehenkilöillä.,

Potilaat, Joilla on Munuaisten Vajaatoiminta

Kuusitoista aiheita, 34, 47 vuotta vanha (8 vakava munuaisten vajaatoimintaa aiheita, jotka tarvitsivat hemodialyysiä ja 8 koehenkilöihin, joiden munuaistoiminta on normaali ), sai yhden suun kautta 24-mcg annos Amitiza. Seuraavat hallinto -, lubiprostone pitoisuudet plasmassa olivat alle määritysrajan (10 pg/mL). Pitoisuudet plasmassa M3 olivat alueella altistuminen edellisestä kliinistä kokemusta Amitiza.,

Potilaat, Joilla on Maksan Vajaatoiminta

Kaksikymmentä-viisi potilasta, 38 78 vuotta vanha (9, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta , 8, joilla oli keskivaikea maksan vajaatoiminta , ja 8, joilla on normaali maksan toiminta), saivat joko 12 mikrog tai 24 mcg Amitiza paastotilassa. Seuraavat hallinto -, lubiprostone pitoisuudet plasmassa olivat alle määritysrajan (10 pg/mL) lukuun ottamatta kahta aiheista. Kohtalaisesti ja vakavasti heikentyneillä koehenkilöillä aktiivisen lubiprokivimetaboliitin M3 C-ja AUC-arvot suurenivat, kuten taulukosta 5 käy ilmi.,

Taulukko 5: Farmakokineettiset Parametrit Metaboliitin M3 potilailla, joilla on Normaali tai Heikentynyt Maksan Toiminta Annostuksen kanssa Amitiza

Nämä tulokset osoittavat, että on olemassa korrelaatio lisääntynyt altistuminen M3 ja vakavuus maksan vajaatoiminta.

lääkkeiden yhteisvaikutustutkimukset

ihmisen mikrosomitutkimusten tulosten perusteella farmakokineettisten lääkkeiden yhteisvaikutusten todennäköisyys lubiprostonen kanssa on pieni., Lisäksi in vitro-tutkimukset ihmisen maksan mikrosomeilla osoittavat, että lubiprostone ei estä sytokromi P450-isoentsyymien 3A4, 2D6, 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19 ja 2E1, ja in vitro-tutkimusten ensisijainen kulttuureissa ihmisen hepatosyyttejä, on osoitettu, ei ole induktio sytokromi P450: n isoentsyymien 1A2, 2B6, 2C9, ja 3A4, jonka lubiprostone. Saatavilla olevien tietojen perusteella ei ole odotettavissa proteiinivälitteisiä yhteisvaikutuksia, joilla olisi kliinistä merkitystä.,

Kliiniset Tutkimukset

Kroonisen Idiopaattisen Ummetus Aikuisilla

Kaksi double-blinded, placebo-kontrolloituja tutkimuksia identtinen suunnittelu tehtiin potilailla, joilla CIC., CIC oli määritelty, keskimäärin alle 3 Kallista per viikko (SBM on suolen esiintyy ilman laksatiivinen käyttö) sekä yksi tai useampi seuraavista oireita ummetus vähintään 6 kuukautta ennen satunnaistamista: 1) erittäin kova uloste vähintään neljäsosa kaikista suoliston liikkeitä; 2) tunne epätäydellinen evakuoinnin jälkeen vähintään neljäsosa kaikista suoliston liikkeitä; ja 3) jännittyneisyys kanssa ulostaminen vähintään neljänneksen ajan.,

Seuraavan 2 viikon baseline/varoaikaa, yhteensä 479 potilasta (keskimääräinen ikä 47 vuotta; 89% nainen; 81% oli Valkoihoisia, 10% Afrikkalainen Amerikan, 7% Hispanic, 2% Aasialaisia, 11 prosenttia vähintään 65-vuotiaat) satunnaistettiin ja sai Amitiza 24 mikrog kahdesti vuorokaudessa tai lumelääkettä kahdesti päivässä 4 viikon ajan. Tutkimusten ensisijainen päätetapahtuma oli SBM-esiintymistiheys. Tutkimukset osoittivat, että potilaat, joita hoidettiin Amitiza oli korkeampi taajuus Kallista Viikolla 1 kuin lumelääkettä saaneilla potilailla. Molemmissa tutkimuksissa havaittiin samanlaisia tuloksia kuin viikolla 1 myös hoidon viikoilla 2, 3 ja 4 (taulukko 6).,

Taulukko 6: Aikuisten Spontaani Suolen Taajuus Hinnat* (Tehoa koskevat Tutkimukset)

molemmissa tutkimuksissa Amitiza osoittanut nousun niiden potilaiden prosentuaalinen osuus, jotka kokivat Kallista ensimmäisten 24 tunnin sisällä annon jälkeen verrattuna lumelääkkeeseen (57% vs. 37% Tutkimuksessa 1 ja 63% vs. 32% Tutkimuksessa 2, vastaavasti). Vastaavasti aika ensimmäiseen SBM: ään oli lyhyempi Amitsiaa saaneilla potilailla kuin lumelääkettä saaneilla.,

Merkkejä ja oireita, jotka liittyvät ummetus, kuten vatsan turvotus, vatsavaivat, jakkara johdonmukaisuus, ja kovia, sekä ummetus vakavuuden arvioinnista, oli myös parantunut Amitiza verrattuna lumelääkkeeseen. Tulokset olivat yhdenmukaisia vähintään 65-vuotiaiden sukupuoli -, rotu-ja iäkkäiden potilaiden alapopulaatioanalyyseissä.

Aikana 7 viikon satunnaistettu peruuttaminen tutkimuksessa potilaat, jotka saivat Amitiza aikana 4 viikon hoidon aikana oli sitten satunnaistettiin saamaan joko lumelääkettä tai jatkamaan hoidon Amitiza., Lumelääkkeeseen satunnaistetuilla Amitsiaa saaneilla potilailla SBM: n esiintymistiheys palautui lähtötasoon 1 viikon kuluessa eikä johtanut pahenemiseen lähtötasoon verrattuna. Potilaat, jotka jatkoivat Amitsa-hoitoa, säilyttivät hoitovasteensa kolmen hoitoviikon ajan.

Opioidien Aiheuttama Ummetus Aikuisilla, Joilla on Krooninen Ei-Syöpä Kipua

tehosta Amitiza hoidossa OIC potilailla, jotka saivat opioidihoitoa kroonisten, ei-syöpä-liittyvän kipua arvioitiin kolmessa satunnaistetussa, double-blinded, placebo-kontrolloituja tutkimuksia., Tutkimuksessa 1 mediaani-ikä oli 52 vuotta (vaihteluväli 20-82 vuotta) ja 63% naisia. Tutkimuksessa 2 mediaani-ikä oli 50 vuotta (vaihteluväli 21-77 vuotta) ja 64% naisia. Tutkimuksessa 3 mediaani-ikä oli 50 vuotta (vaihteluväli 21-89 vuotta) ja 60% naisia. Potilaat olivat saaneet vakaa opioidilääkitystä vähintään 30 päivää ennen seulontaa, joka oli edelleen koko 12 viikon hoidon aikana. Tutkimuksessa 1 oraalisen morfiinin ekvivalenttiset vuorokausiannokset (MEDDs) olivat lähtötilanteessa 99 mg ja Amitsiaa saaneilla 130 mg., Lähtötilanteen Medd – keskiarvo oli 237 mg lumelääkkeellä hoidetuilla potilailla ja 265 mg Amitsialla hoidetuilla potilailla tutkimuksessa 2. Tutkimuksessa 3 keskimääräiset Medd-arvot lähtötilanteessa olivat 330 mg lumelääkkeellä hoidetuilla potilailla ja 373 mg Amitsialla hoidetuilla potilailla. Lyhyt kivun inventaario – lyhyt muoto (BPI-SF) – kyselylomake annettiin potilaille lähtötilanteessa ja kuukausittain hoitojakson aikana kivun hallinnan arvioimiseksi., Potilailla oli dokumentoitu opioidien aiheuttama ummetus lähtötilanteessa määriteltiin siten, että alle 3-spontaani suolen (Kallista) viikossa, vähintään 25% Kallista liittyy yksi tai useampi seuraavista ehdoista: (1) kova erittäin kova uloste johdonmukaisuus; (2) kohtalaisen tai erittäin vakavia kuormittavien; ja/tai (3) ottaa tunne puutteellisia evakuointi. Laksatiivin käyttö lopetettiin seulontavaiheen alussa ja koko tutkimuksen ajan., Lukuun ottamatta 48 tunnin ajan ennen ensimmäistä annosta ja vähintään 72 tunnin (Tutkimus 1) tai 1 viikko (Tutkimus 2 Tutkimus 3) seuraavat ensimmäisen annoksen, käytä pelastus-lääkitys oli sallittu tapauksissa, joissa ei suolen oli tapahtunut 3 päivän aikana. Mediaani viikoittain SBM-taajuudet lähtötilanteessa olivat 1,5 lumelääke potilaat ja 1.0 Amitiza potilaista Tutkimuksessa 1 ja, sekä Tutkimus 2 Tutkimus 3, mediaani viikoittain SBM-taajuudet lähtötilanteessa olivat 1,5 molemmissa ryhmissä.

tutkimuksessa 1 potilaat, jotka saivat ei-difenyyliheptaania (esim., ei-metadoni) opioidit (n = 431) satunnaistettiin saamaan lumelääkettä (n = 217) tai Amitiza 24 mikrog kahdesti vuorokaudessa (n = 214) 12 viikon ajan. Ensisijainen tehoanalyysi oli ”kokonaisvasteen” osuuden vertailu kussakin hoitoryhmässä. Potilas pidettiin ”kaiken responder” jos ≥1 SBM parannus lähtötilanteessa oli todettu, kaikki hoito viikkoa, joista tiedot olivat käytettävissä, ja ≥3 Kallista/viikko raportoitiin vähintään 9 12 viikkoa hoidon. Tutkimuksen 1 potilaiden osuus ”kokonaisvasteen saavuttajana” oli 27.,1% ryhmässä, joka sai Amitiza 24 mikrog kahdesti vuorokaudessa, verrattuna 18,9%: iin potilaista, jotka saivat lumelääkettä kahdesti päivässä (hoitojen välinen ero = 8.2%; p-arvo = 0.03). Sukupuolen ja rodun alaryhmien tutkimuksessa ei havaittu eroja Amitsa-vasteessa näissä alaryhmissä. Iäkkäitä potilaita (≥ 65-vuotiaita) oli liian vähän, jotta niiden vaikutuksia olisi voitu arvioida riittävästi.

Tutkimuksessa 2, potilailla, jotka saavat opioideja (N = 418) satunnaistettiin saamaan lumelääkettä (n = 208) tai Amitiza 24 mikrog kahdesti vuorokaudessa (n = 210) 12 viikon ajan., Tutkimuksessa 2 ei suljettu pois potilaita, jotka saivat difenyyliheptaaniopioideja (esim.metadoni). Tehon ensisijainen päätetapahtuma oli keskimääräinen muutos lähtötilanteesta SBM-taajuus Viikolla 8; 3.3 vs. 2.4 Amitiza ja plaseboa saaneilla potilailla, vastaavasti; hoidon ero = 0.9; p-arvo = 0.004. Niiden potilaiden osuus, joilla Tutkimuksessa 2 ajot kuin ”yleinen responder”, kuten ennalta määritellyissä Tutkimuksessa 1 oli 24% ryhmässä, joka sai Amitiza verrattuna 15%: lla potilaista, jotka saivat lumelääkettä., Alaryhmässä, jossa potilaiden Tutkimus 2 ottaen diphenylheptane opioidit (perustaso tarkoittaa MEDDs 691 mg ja 672 mg lumelääke ja Amitiza potilaat, vastaavasti), niiden potilaiden osuus, täyttäviä kuin ”yleinen vastaaja” oli 20,5% (8/39) ryhmässä, joka sai Amitiza verrattuna 6.3% (2/32) potilaista, jotka saivat lumelääkettä. Sukupuolen ja rodun alaryhmien tutkimuksessa ei havaittu eroja Amitsa-vasteessa näissä alaryhmissä. Iäkkäitä potilaita (≥ 65-vuotiaita) oli liian vähän, jotta niiden vaikutuksia olisi voitu arvioida riittävästi.,

tutkimuksessa 3 opioideja (n = 451) saaneet potilaat satunnaistettiin lumelääkkeeseen (n = 216) tai Amitsiaan 24 mikrog kahdesti vuorokaudessa (n = 235) 12 viikon ajan. Tutkimuksessa 3 ei suljettu pois potilaita, jotka saivat difenyyliheptaaniopioideja (esim.metadoni). Ensisijainen tehon päätetapahtuma oli SBM-taajuuden muutos lähtötasosta viikolla 8. Tutkimus ei osoittanut tilastollisesti merkittävää parannusta SBM-taajuus hinnat Viikolla 8 (keskimääräinen muutos lähtötasosta 2,7 vs. 2.5 Amitiza ja plaseboa saaneilla potilailla, vastaavasti; hoidon ero = 0.2; p-arvo = 0.76)., Niiden potilaiden osuus, Tutkimuksessa 3 karsinnat kuin ”yleinen responder”, kuten ennalta määritellyissä Tutkimuksessa 1 oli 15% potilailla, jotka saivat Amitiza verrattuna 13% potilaista, jotka saivat lumelääkettä. Alaryhmässä, jossa potilaiden Tutkimus 3 ottaen diphenylheptane opioidit (perustaso tarkoittaa MEDDs 730 mg ja 992 mg lumelääke ja Amitiza potilaat, vastaavasti), niiden potilaiden osuus, täyttäviä kuin ”yleinen vastaaja” oli 2% (1/47) ryhmässä, joka sai Amitiza verrattuna 12% (5/41) potilaista, jotka saivat lumelääkettä.,

Ärtyvän Suolen Oireyhtymä ja Ummetus

Kaksi double-blinded, placebo-kontrolloituja tutkimuksia vastaavia suunnittelu tehtiin aikuispotilailla, joilla on IBS-C IBS oli määritelty vatsakipu tai epämukavuus esiintyy vähintään 6 kuukautta, jossa on kaksi tai useampi seuraavista: 1) helpottunut ulostaminen; 2) alkaa liittyvä muutos jakkara taajuus; ja 3) puhkeamista liittyy muutos jakkara muodossa., Potilaat olivat osa-kirjoitetaan kuin ottaa IBS-C, jos he myös kokenut kaksi kolme seuraavista: 1) <3 spontaania suolen (Kallista) viikossa, 2) >25% kova uloste, ja 3) >25% Kallista liittyy kovia.

Seuraavat 4 viikon baseline/varoaikaa, yhteensä 1154 potilasta (keskimääräinen ikä 47 vuotta; 92% nainen; 77% Valkoihoisia, 13% Afrikkalainen Amerikan, 9% Hispanic, 0.4% Aasialaisia; 8% vähintään 65-vuotiaita) satunnaistettiin ja sai Amitiza 8 mikrogrammaa kahdesti vuorokaudessa (16 mcg/vrk) tai lumelääkettä kahdesti päivässä 12 viikon ajan., Tehon ensisijainen päätetapahtuma oli arvioida viikoittain hyödyntäen potilaan vastaus yleisten oireiden helpotus kysymykseen, joka perustuu 7-kohta, tasapainoinen mittakaavassa (”merkittävästi huonompi” ja ”merkittävästi helpottunut”): ”Miten arvioisit helpotusta IBS oireet (vatsavaivat/kipua, suoliston tottumukset, ja muita IBS-oireita) viime viikolla verrattuna, miltä sinusta tuntui ennen tuli tutkimuksessa?”

ensisijainen tehon analyysi oli vertailun osa ”yleistä vastetta” kunkin käsivarteen., Potilas pidettiin ”kaiken responder” jos kriteerit on nimetty ”kuukausittain vastaaja” oli tavannut vähintään 2-3 kuukauden tutkimuksessa. ”Kuukausittain vastaaja” oli määritelty potilas, joka oli raportoitu ”merkittävästi helpottunut” vähintään 2 viikkoa kuukauden tai vähintään ”kohtalaisesti helpottunut” kaikissa 4 viikkoa, joka kuukausi. Aikana kunkin kuukausittaisen arvioinnin aikana, potilaiden raportointi ”kohtalaisen huonompi” tai ”merkittävästi huonompi” helpotus, kasvu lisälääkkeiden käyttö, tai ne, jotka keskeyttivät, koska tehon puutetta, katsottiin ei vastetta.,

osa potilaista Tutkimuksessa 1 karsinnat kuin ”yleinen vastaaja” oli 14% ryhmässä, joka sai Amitiza 8 mikrogrammaa kahdesti vuorokaudessa, verrattuna 8%: lla potilaista, jotka saivat lumelääkettä kahdesti päivässä. Tutkimuksessa 2, 12% potilaista Amitiza 8 mcg ryhmä olivat ”yleinen vaste” vs. 6% potilaista, lumeryhmässä. Molemmissa tutkimuksissa plasebo-ja Amitiza-ryhmien väliset hoitoerot olivat tilastollisesti merkitseviä.,

Tulokset Miehet

kaksi satunnaistettu, lumekontrolloitu, kaksoissokkoutettu tutkimukset käsittivät 97 (8%) uros potilailla, joilla on riittämätön määrittämään, onko miehiä, joilla on IBS-C reagoivat eri tavoin Amitiza naisia.

Aikana 4 viikon satunnaistettu varoajan jälkeen Tutkimus 1 potilaat, jotka saivat Amitiza aikana 12 viikon hoidon aikana satunnaistettiin uudelleen saamaan joko lumelääkettä tai jatkamaan hoidon Amitiza., Vuonna Amitiza-hoitoa saaneilla potilailla, jotka olivat ”yleinen vaste” aikana Tutkimus 1 ja jotka satunnaistettiin uudelleen saamaan lumelääkettä SBM-taajuus hinnat ei johtaa pahenemista lähtötilanteeseen verrattuna.