Yhdistelmä β-Laktaami-ja Aminoglykosidien tai Kefalosporiineille

β-Laktaami-antibioottien estävät PBPs ja alttiita bakteerit, mikä häiritsee soluseinän synteesiä, ja tämän luokan antibiootteja pitäisi olla ensimmäinen valinta hoitoon alttiita enterokokki-isolaattien (ks. Taulukko 202-3)., Suhteellinen resistenssi β-lactams kanssa minimaalinen inhiboiva pitoisuudet (Mic) penisilliiniä 10 yhtä suuri tai suurempi kuin 100 kertaa ne streptokokki on hyvin kuvattu ominaisuus enterokokit. Monet kannat ovat myös suvaitsevainen β-lactams, että on, ei tapettu pitoisuuksia antibiootteja jopa 16 kertaa suurempi kuin MIKROFONIN.Voimakkainta aktiivisuutta havaitaan aminopenisilliineillä (esim.ampisilliini) ja ureidopenisilliineillä, joita seuraavat g-penisilliini ja imipeneemi., Vaikka MIC-raja-arvoa on määritelty Clinical and Laboratory Standards Institute for ampicillin alttius on vähemmän kuin 16 mg/L, korkea annokset ampisilliini voi saavuttaa plasmassa on suurempi kuin 150 mg/L, mikä on johtanut ehdotukseen, että isolaatteja, joiden ampicillin Mikrofonit vähemmän kuin tai yhtä suuri kuin 64 mg/L saattaa olla onnistuneesti hoidettu annokset 18-30 g/päivä ampisilliini tai ampisilliini-sulbactam95 yleensä yhdessä aminoglykosidin (ks. myöhemmin), vaikka on vain vähän turvallisuutta koskevia käyttää tätä korkea-annos β-laktaami-kuuri.,

penisilliineille ja karbapeneemeille Resistenssiä esiintyy yleensä E. faeciumin kliinisissä isolaateissa ja harvoin E. faecaliksessa. Mekanismeja vastus E. faecium näyttää liittyvän ilmaus kestävä pbp5 alleeli (pbp5-R) (jonka DNA-sekvenssi poikkeaa alttiita pbp5 noin 5%)96 vähentynyt affiniteetti ampisilliinia.97 laboratoriokanta E., faecium, jossa PBP-riippumaton mekanismi, β-laktaami-vastus, joissa uusi transpeptidation polun peptidoglykaanin on myös raportoitu,98 vaikka ei ole kliinisiä isolaatteja on tähän mennessä löydetty näytteille tämän mekanismin. β-Laktaami-vastus E. faecalis voidaan välittyy tuotannon β-laktamaasin enzyme99; vaikka harvinainen, satunnaista puhkeamisen kantoja kätkeminen tämä entsyymi on todettu, pääasiassa yhdysvalloissa ja Argentiinassa., On tärkeää huomata, että läsnäolo tämän entsyymin ei havaitse rutiini herkkyysmääritykseen ja, näin ollen, testauksen erityisesti β-laktamaasin vuonna endokardiitti tai vakava enterokokki-infektiot on otettava huomioon.100 Joidenkin kantojen E. faecalis on todettu olevan herkkiä ampisilliinille, mutta resistenttejä penisilliinille ja imipenem,101 vaikka mekanismi tämä ristiriita on β-laktaami-alttius on tuntematon.

bakteereja tappava hoito tulisi käyttää hoitoon enterokokki endokardiitti (ks Viikunoita., 202-2 ja 202-3) ja suositellaan myös muihin endovaskulaarisiin infektioihin. Kuitenkin, kuten edellä mainittiin, β-lactams eivät ole helposti bakterisidinen enterokokit, mutta synergistinen ja bakteereja tappava vaikutus saavutetaan yleensä lisäämällä aminoglykosidin. In vitro, synergismi vuonna enterokokkien on määritelty yhtä suuri tai suurempi kuin 2 log10 kasvu tappaen ainakin 24 tuntia, jonka yhdistelmä, verrattuna β-laktaami (tai glycopeptides; ks. myöhemmin) yksin, kun pitoisuus aminoglykosidi ei ole mitään vaikutusta kasvun käyrä mikro-organismi (99.,9%: n lasku alkaen bakteeri-rokote johtuvat antibiootin yhdistelmä). Aminoglykosidit, gentamysiini ja streptomysiini, ovat ainoat kaksi yhdistettä, joita suositellaan tämän synergistisen vaikutuksen saavuttamiseksi kliinisessä käytännössä. Muiden aminoglykosidien käyttöä tähän tarkoitukseen ei suositella (KS.myöhemmin).

Korkean tason vastus (HLR) aminoglykosideille on määritelty kasvu pitoisuuksina, 2000 mg/L ja 500 mg/L, streptomysiinin ja gentamysiinin, vastaavasti, brain heart infusion (BHI) – agarilla tai 1000 mg/L streptomysiiniä, kun käyttää BHI-liemi., HLR: n esiintyminen sekä gentamysiinissä että streptomysiinissä poistaa näiden yhdisteiden synergistisen vaikutuksen kliinisessä käytännössä. Syntyminen enterokokit kanssa HLR sekä aminoglykosidit ilmoitettiin 1983102 ja on kasvanut siitä lähtien sekä E. faecalis ja E. faecium. HLR gentamysiinille johtuu pääasiassa läsnäolo kaksitoiminen aminoglykosidi-muuttamalla entsyymi -, AAC – (6′)-IE-APH(2″)-Ia, joka antaa korkean tason resistenssiä gentamisiinille (sekä HLR ja/tai kestävyys synergismin tobramysiini, netilmisiini, sisomycin, kanamysiini, ja amikasiini, mutta ei streptomysiini)., HLR pitää streptomysiini voi johtua mutaatioista 30S ribosomin kohdeyksikön muuttuminen, subunit103 ja läsnäolo streptomysiini adenylyltransferase.102 arviointi läsnäolo HLR on ollut tavanomaista hoitoa hoitoon kaikki enterokokki-isolaattien aiheuttaa suonensisäiset tai vakavia infektioita. Koska varoitus, harvinainen isolaatteja sekä E. faecalis ja E. faecium (ja E. gallinarum), jonka Mikrofonit gentamysiini on pienempi kuin 500 mg/L (ts., raportoitu ei HLR gentamysiinille), voi olla vastustuskykyisiä synergistinen vaikutus yhdessä soluseinän agentti, koska läsnäolo APH(2″)-Ic entsyymi tai muu vielä tuntematon mekanismit. Näin ollen tämä tilanne on otettava huomioon potilailla, jotka eivät reagoi asianmukaisesti yhdistelmähoitoa aminoglykosidien kanssa isolaattien raportoitu joilla ei ole HLR aminoglykosideille.

muita aminoglykosideja kuin gentamysiiniä ja streptomysiiniä ei suositella enterokokki-infektioiden hoitoon (lukuun ottamatta mahdollisesti arbekasiinia ja tobramysiiniä E., faecalis, joilla ei ole HLR gentamysiinille; ks. myöhemmin), koska (1) kuten aiemmin todettiin, yhteisen mekanismin kestävyys gentamysiini kliinisissä isolaateissa välittyy Aac(6′)-Ie-Aph(2″)-Ia entsyymi, joka antaa vastustuskyvyn synergismin kaikki aminoglykosidit yleisesti saatavilla yhdysvalloissa, paitsi streptomysiini; (2) E., faecium (lajina ominainen) tuottaa aminoglykosidin entsyymi, 6′-asetyylitransferaasin (6′-Aac), joka johtaa korkeampi Mikrofonit ja tobramysiini sekä kanamysiini, netilmisiini, ja sisomisiini, jolloin menetys synergistinen vaikutus solun seinä-aineita; ja (3) aph(3′)-IIIa-geenin (geenien, joka koodaa kanamysiini/neomysiini phosphotransferase) on yleisesti todettu enterokokkien ja antaa HLR vastus ja/tai kestävyys synergismin amikasiini ja kanamysiinille., Japanissa, aminoglykosidi arbekacin on hyväksytty kliiniseen käyttöön, ja tämä yhdiste näyttää olevan vakaampi toiminta Aac(6′)-Ie-Aph(2″)-Ia-entsyymiä. On myös osoitettu, että arbekacin esillä synergismi in vitro, kun yhdistettynä ampicillin vastaan 40% enterokokkien on kaksitoiminen entsyymi.104 tästä syystä yhdisteestä voi olla hyötyä tietyille HLR: n kanssa aminoglykosideille eristetyille isolaateille.

kefalosporiineilla on tyypillisesti heikko aktiivisuus kaikkia enterokokkilajeja vastaan kahta poikkeusta lukuun ottamatta., Ensimmäinen on keftriaksoni (tai kefotaksiimi) yhdessä ampisilliinia käytetään hoitoon endokardiitti valmistettu eristetyillä E. faecalis esillä HLR kaikki aminoglykosidit (ks. 202-2).105,106 perustelut tämä lähestymistapa perustuu havaintoon, että pieninä pitoisuuksina on aminopenicillin voidaan osittain kyllästää low-molecular-weight PBPs 4 ja 5, mutta ei PBPs 2 ja 3, joka sitten voisi osallistua aktiivisesti synteesin bakteerin soluseinän., Lisäksi kefotaksiimi (tai keftriaksoni) voisi tuottaa yhteensä kylläisyyttä PBPs 2 ja 3, tuottaa bakteereja tappava synergistinen effect107 E. faecalis. (Tätä vaikutusta ei ole havaittu E. faeciumin kliinisissä isolaateissa.) Avoimessa ja nonrandomized oikeuteen Espanjassa, 43 potilaat, joilla on E. faecalis endokardiitti hoidettiin onnistuneesti (kliininen parannuskeino korko on 3 kuukautta oli 67.4%) yhdistelmä keftriaksonia (2 g 12 tunnin välein) ja ampisilliini (2 g 4 tunnin välein), koska 6 viikkoa.,105 viime observational, nonrandomized, vertaileva monikeskustutkimus kohorttitutkimuksessa klo 17 espanjan ja 1 italialainen sairaala verrattuna ampisilliini-gentamysiini vs. ampisilliini-keftriaksoni yhdistelmiä E. faecalis endokardiitti. Ei ollut eroja kuolleisuudessa, vaikka mikrobilääkehoitoa (22% vs. 21%, P =.81) tai 3-kuukauden seurannassa (8% vs. 7%, P = .72), hoidon epäonnistuessa, mikä edellyttää mikrobilääkkeiden muutosta (1% vs. 2%, P = .54) tai pahenemisvaiheissa (3% vs. 4%, P = .67)., Tärkeää keskeyttämistä antibioottihoito, koska haittavaikutuksia (lähinnä lisää kreatiniini-arvot) oli paljon yleisempää, että gentamysiini käsi kuin potilailla, jotka saivat ampicillin plus keftriaksoni (25% vs. 1%, P < .001), (≥25% lähtötason kreatiniinipitoisuuden nousu; 23% vs. 0%, p < .001), mikä osoittaa, että keftriaksoni-ampisilliini on hyvä vaihtoehto potilailla, joilla on riski aminoglykosidi myrkyllisyys jos ei hoidon valinta.,106 Ceftobiprole ja keftaroliini ovat esimerkkejä uuden sukupolven kefalosporiinit lisääntynyt affiniteetti PBPs monia kestäviä lajeja, lähinnä PBP2a sekä metisilliiniresistentti S. aureus, joka on suhteellisen hyvä aktiivisuus kliinisiä isolaatteja E. faecalis, mutta ei ampisilliinille resistentit E. faecium.108 Ceftobiprole on voimakas toimintaa vastaan β-laktamaasia tuottavien ja vankomysiinille resistenttien E. faecalis, esillä synergismin aminoglykosidit vastaan valittu eristetyillä E. faecalis, ja sen toiminta oli verrattavissa ampicillin in vivo-hiiri peritoniitti malli.108