syklo-oksigenaasi (COX) on keskeinen entsyymi prostaglandiinien synteesiä, kautta hapettumista arakidonihappoa. Prostaglandiinit suorittavat molemmat eri elinten homeostaasiin liittyvät toiminnot sekä kivun, tulehduksen ja kasvainten kehittymisen. Sir John Vane ehdotti vuonna 1971, että aspiriinin kaltaisten lääkkeiden tärkein vaikutusmekanismi olisi prostaglandiinin biosynteesin estäminen., Nykyään tiedämme, että aspiriini ja muut steroideihin kuulumattomat tulehduskipulääkkeet häiritsevät COX1: n toimintaa. Alustavat tutkimukset osoittivat, että syklo-OKSIGENAASIAKTIIVISUUS voi lisääntyä aktivoiduissa soluissa ja että kortikosteroidit eivät täysin estä tätä aktiivisuutta2. Tämä näyttö led-löytö olemassa kaksi isoentsyymien COX, jota kutsutaan COX-1 ja COX-2., Vaikka molemmat cyclooxygenases on samanlainen affiniteetti arakidonihappoa, ja ovat 90% homologisia, heillä on erilainen affiniteetti alustan, ja niitä löytyy eri paikoissa solun sisällä. Näitä kahta entsyymiä koodaavissa geeneissä on myös eroja.

syklo-1 (COX-1)

COX-1 on tärkeä rooli synteesissä prostanoids fysiologisista tarkoituksiin ja säätelee toimintoja, kuten maha-suoja, verisuonten homeostaasiin, munuaisten verenkiertoon ja verihiutaleiden toimintaa., COX-1-geeni on kooltaan noin 22 kb on 11 eksonien ja tulee päällekkäisyyksiä hyvin esi-isien yhteinen geeni. Se sijaitsee kromosomissa 9, ja sen promoottori-alueella ei ole TATA-box, mutta ei sisällä monia transkriptio sivustoja, mikä viittaa siihen, että sen geeni on tyyppi ”huolto-geenit”. Solussa, COX-1 on yleensä sijaitsevat sytoplasmassa tai lähellä endoplasmakalvosto. Vaikka COX-1 on konstitutiivisesti monissa kudoksissa, sen arvot muuttuvat kehityksen aikana., Molempien entsyymien proteiinirakenne on samanlainen, ja homologia on yli 90%. Molekyylipaino COX-1 on noin 69.05 kD, ja crystallographic tutkimukset ovat osoittaneet, rakenteelliset erot johdettu aminohappo järjestyksessä. Sen rakenne on kaksi verkkotunnuksia, yksi, joka sitoo kalvot muodostuu neljä helices, jotka muodostavat kanavan, joka mahdollistaa pääsyn arakidonihapon kalvo paikka, jossa entsymaattinen aktiivisuus. Tällä alueella on kaksi aktiivista aluetta, joista yksi katalysoi syklo-oksigenaatiota ja yksi perooksidaatio3, 4.,

syklo-oksigenaasi-2 (COX-2)

Vaikka on olemassa useita isoentsyymien COX oli oletettu, puolivälissä seitsemänkymmentäluvun, se oli vasta alussa luvun, kun saatiin konkreettista näyttöä siitä, että toisen isoentsyymin COX, joka ei ole normaalisti läsnä solussa, mutta se näyttää nopeasti altistuksen jälkeen solun aineita, kuten lipopolysakkaridi tai proinflammatoristen sytokiinien, ja säätelee tuotantoa prostanoids, jotka ovat mukana tulehdus ja muut prosessit eivät ole tulehduksellinen, ja fysiologiset patológicos3,5., Tästä syystä COX-2-oli nimeltään indusoituva muoto, ja COX-1: perustava form6. COX – 2 on pienempi geeni, joka sijaitsee kromosomissa 1, toimenpiteet noin 8.3 kb ja sisältää eksonien 10. Sen promoottorin alueella on ligaatiopaikkoja, joiden tiedetään tunnistavan glukokortikoidit, interleukiini – 6 ja muut sytokines7. Solussa COX-2 esiintyy pääasiassa perinukleaarialueella ja ydinmembraanissa4., Sen ulkonäkö soluja voidaan stimuloida tai aiheuttama monenlaisia them4, mukaan lukien ne, jotka liittyvät tulehdusreaktio, vaikka viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että se on konstitutiivisesti eri kohdissa miesten ja naisten sukuelinten aikana ja prosesseja, jotka liittyvät ovulaation, ovulaarisesti istutusta, Synnytyksen ja lisääntymisen. Se on myös ilmaistu eri tyyppisiä neuronien ja osallistuu syöpä muutos, tässä tapauksessa mekanismien kautta vastus ohjelmoidun kuoleman (apoptoosin)., Näissä tapauksissa vaikutusmekanismi ei ole pelkästään prostaglandiinien inhibitio vaan myös muiden proteiinien toimintojen kytkeminen tai häiritseminen. Sen molekyylipaino on 69,09 kD. Rakenteellisesti COX-1 ja COX-2 ovat samankaltaisia, mutta arakidonihapon sitoutumiskohta on erilainen. COX-2: lla on laajempi kanava, joka mahdollistaa pääsyn suuriin tulehduskipulääkkeisiin, jotka eivät läpäisisi COX-1-kanavaa., Sen kolmiulotteinen rakenne koostuu kolme itsenäistä yksikköä: yksi samanlainen epidermaalinen kasvutekijä 2, toinen kalvo, ja toisen, jossa se sisältää entsyymiä verkkotunnuksia.

lisäksi geeni eroja kommentoi, jakelu -, asetus -, ilmaisu-ja rakenne, sekä entsyymejä, jotka aktivoituvat eri ärsyke, käyttää eri alustan-altaat ja ne ovat kytketty eri phospholipases A2., Hiiren solut, kun COX-2 toiminta on estetty, arachidonic happo vapautuu tiettyjä ärsykkeitä ei voida muuntaa prostaglandiinien, vaikka COX-1 toiminta on solu.

syklo-oksigenaasit ja ruoansulatuskanava

PGE2 vähentävät mahahapon tuotantoa ja aiheuttavat limakalvon vasodilataatiota. Lisäksi liman, mahamehun ja pohjukaissuolibikarbonaatin eritys lisääntyy. Ihmisillä useimmat prostaglandiinit, joilla on mahalaukun limakalvon suojaava vaikutus, syntetisoidaan COX-1: n kautta., Ihmisen paksusuolen syövissä COX-2 ilmaistaan kuitenkin suurina amounteina.3

munuaisten cyclooxygenases

normaaliolosuhteissa prostaglandiinien tuotetaan eri anatomiset alueet munuaisen. COX-1: n salpaaminen saattaa olla tärkein tulehduskipulääkkeiden aiheuttama munuaistoksisuuden mekanismi. Esimerkiksi prostaglandiinit PGI2, PGE2 ja PGD2 vähentävät verisuonten vastustuskykyä laajentamalla medullaarisia verisuonia ja lisäämällä munuaisten perfuusiota., Tämä johtaa veren virtaamisen uudelleenjakautumiseen munuaisten aivokuoresta jukstamedulaarisen alueen nefroneihin. Näiden prostaglandiinien esto yleensä vähentää munuaisten täydellistä perfuusiota ja jakaa veren virtausta aivokuoreen. Ääritilanteissa tämä kulminoituu akuuttiin munuaisten vasokonstriktioon ja medullaariseen iskemiaan, joka voi johtaa akuuttiin munuaisten vajaatoimintaan. Lisäksi PGE2: lla on diureettista ja natriureettista vaikutusta, joten steroideihin kuulumattomien tulehduskipulääkkeiden tuottama hydrosaliiniretentio. PGE2 yhdessä PGI2: n kanssa ylläpitää glomerulusfiltraatiota., Munuaisten prostaglandiinisynteesin on fysiologinen mekanismi torjumaan munuaisten perfuusio. Verenvirtauksen väheneminen tapahtuu tilavuustilanteessa. Näissä olosuhteissa PG tuottaa korvaavia vasodilataatio munuaisten verisuonistoon, joka ehkäisee vaikutus stimulaatiota salpaamalla reniini-angiotensiini-aldosteroni-akselilla. Ylläpito munuaisten toiminta potilailla, joilla on sydämen vajaatoiminta, maksakirroosi ja munuaisten vajaatoiminta riippuu verisuonia laajentavaa toimintaa prostaglandiinien., PGE2 ja prostasykliini, jotka osallistuvat suoraan tähän vasodilatoivaan vaikutukseen, syntetisoidaan COX-1-reitin kautta. Keittosuolaliuoksen puutostilanteissa COX-2 on ilmaistu tiheässä munuaismakulassa9, 10.

cyclooxygenases niveltulehdus

sekä nivelnesteessä ja nivelkalvon kalvo potilailla, joilla on niveltulehdus havaitaan COX-1 ja COX-2-proteiini-ja mRNA level11,13. Molemmissa tapauksissa vastuussa olevat solut ovat mononukleaarisia monokyti-fagosyyttikannan soluja., Näiden kahden isoformin osuutta prostaglandiinien synteesissä ei vielä tiedetä tarkasti. On näyttöä siitä, että PG-tuotanto voi riippua lähes yksinomaan COX-2: sta jopa COX-1: n läsnä ollessa. In vitro-hiiren järjestelmät PG-synteesi riippuu fosfolipaasien ja syklo-oksigenaasien välisestä kytkennästä. Esimerkiksi fibroblastimitogeenien hoito lisää PG: n vapautumista. Jos COX-2-lauseke on estetty, PG: tä ei synny edes COX-1: n läsnä ollessa., Tämä, ihmiset, selittää, miten selektiiviset COX-2-estäjät voivat estää Yhteisen PG-synteesin (kipua ja tulehdusta), vaikka läsnä suuria määriä COX-1 nivelkalvon kalvo ja nivelnesteen cells12-14.

syklo-oksigenaasien muita funktioita

COX-1 esiintyy neuroneissa koko aivoissa, erityisesti otsalohkossa. Vastasyntyneillä otsaseudulla on kohonneet COX-2-ekspressioarvot, jotka jäävät aikuisiällä matalammiksi., Joillakin eläimillä ja ehkä myös ihmisillä COX-2 ilmenee myös selkäytimessä15.

COX-1 ja COX-2 ilmaistaan kohdun epiteelissä raskauden alkuvaiheessa. Molemmat voivat olla tärkeitä munasolun kiinnittymisen ja placentan16 syntymisen kannalta. Useissa epidemiologisissa tutkimuksissa on löydetty yhteys aspiriinin nauttimisen ja paksusuolen syövän riskin välillä. Joidenkin tulehduskipulääkkeiden on myös havaittu vähentävän adenomatoottisten polyyppien määrää familiaalista polypoosia sairastavilla potilailla., Paksusuolisyövässä ja kolorektaalisyövissä Coxin on havaittu ilmentyvän voimakkaasti sekä proteiini-että mRNA-pitoisuuksissa. Viimeaikaiset tutkimukset viittaavat COX – 2: n ja paksusuolen karsinogeneesin yhdistymiseen. Kohonneet COX-2-arvoja on löytynyt myös hiiren malleja familiaalinen polypoosi, ja jyrsijöillä kemiallisesti mukana paksusuolen syöpä selektiiviset COX-2-estäjien on havaittu tukahduttaa adenooma formation8,17-20.

Coxin ja Alzheimerin taudin välinen yhteys perustuu epidemiologisiin tutkimuksiin., Alzheimerin tautia sairastavien aivokudoksen COX-2-pitoisuus on osoitettu normaalia pienemmäksi, mikä saattaa heijastaa neuronien liiallista menetystä taudin kehittyneissä vaiheissa21.

syklo-oksigenaasit ja uudet tulehduskipulääkkeet

yksi tutkimuksen tulevaisuuden aloista on COX-2: n spesifisten inhibiittorien kehittäminen.

erilaisia biologisia määrityksiä on kehitetty määrittelemään tulehduskipulääkkeiden aktiivisuus COX-1: tä ja COX-2: ta vastaan., Nämä tutkimukset ovat osoittaneet, että eri tulehduskipulääkkeillä on muuttuva estävä vaikutus. In vitro jotkut näyttävät estävän COX-2: ta selektiivisemmin kuin COX-1, mutta näiden tutkimusten kliininen merkitys on epävarma. Päinvastoin eston spesifisyydellä näyttää olevan kliinisempää merkitystä. Käsitteen erityisyys on in vivo-käsite, joka kuvastaa kykyä estää COX-2 kliinisesti (tulehdus) ilman kliinisesti estämällä COX-1 (ilman mahalaukun vaikutuksia ja ilman vaikutuksia verihiutaleiden toimintaan)., Toistaiseksi yhdelläkään saatavilla olevalla tulehduskipulääkkeellä ei ole osoitettu olevan erityistä vaikutusta COX-2: een. On kuitenkin olemassa kaksi molekyyliä, jotka yhdistävät tämän laadun ja tulevat markkinoille pian. Sen vaikutus tulehdukseen ja kipuun ja asiaankuuluvien sivuvaikutusten puuttuminen näyttää olevan tärkeä askel tulehdussairauksien hoidossa.