Imexon

Imexon (Amplimexon®, AmpliMed Oyj, Tucson, Arizona) on iminopyrrolidone ja isomeerin 1-carboxamido-2-syaani-aziridine, joka kehitettiin 1960-luvun lopulla kuin immunostimulating agentti käyttää adjuvanttia syövän hoidossa . Imeksoni (AOP 99.0001, 4-imino-1,3-diatsobisyklo.-heksan-2-oni) kuuluu romaani luokan syöpälääkkeiden, että kasvain aiheuttaa apoptoosin lisäämällä määrä reaktiivisia hapen lajeja, syövän solut, jotka ovat jo alle oksidatiivista stressiä., Suuret antitumor mekanismi on vähentää solujen kyky kaivella reaktiivisen hapen lajien sitovia yhdisteitä, joiden sulfhydryyliryhmien, kuten glutationi. Tämä johtaa kertyminen nämä reaktiivisen hapen lajeja, myöhemmin vähentää mitokondrioiden kalvo mahdollisuudet ja niihin liittyvät mitokondrioiden turvotus ja häiriöt, vuoto sytokromi C, ja aktivointi caspase-8-riippuvainen apoptoosin mekanismi ., Imexon myös estää proteiini käännös, kuten oli esitetty tutkimuksen vaikutus imexon estäjänä hypoksia-asiakkuutta tekijä-1 alfa, joka on merkittävä selviytymisen tekijä kasvaimen solut kasvavat alhainen hapen ympäristössä . Imexon ei vähentänyt uuden hypoksiaa indusoivan tekijä-1 alfan transkriptiota, vaan vähensi sen synteesiä. Tämä estävä vaikutus kääntämiseen oli epäspesifinen, mutta se oli osa imeksonin aiheuttamaa proteiinin kääntämisen yleistä vähenemistä.,

Sekä in vitro-ja prekliinisissä eläinmalleissa, imexon on osoittanut aktiivisuutta vastaan erilaisia kasvainsoluja, jossa on erityisen korkea aktiivisuus solujen, B-solujen lineage . Muut Prekliiniset tiedot ovat myös osoittaneet aktiivisuutta erilaisia kasvainsoluja ja solulinjoja, kuten rinta -, ei-pienisoluinen keuhkosyöpä, ja eturauhassyöpä . Kaikki sen jälkeen julkaistu faasi I ja faasi I/II tutkimukset, tauti vakiintunut yksittäisillä potilailla, joilla on edenneitä pahanlaatuisia erilaisia., Vaste oli osittainen tai täydellinen potilailla, joilla oli ei-pienisoluinen keuhkosyöpä, melanooma, rintasyöpä ja Hodgkinin lymfooma .

Kun dosetakselin kanssa yhdistelmähoitona tai dakarbatsiinia, imexon on synergistinen toimintaa melanooma ja myelooma solulinjoja . Tämä johtuu luultavasti ehtyminen solujen glutationi, jonka imexon, myöhemmin vähentäminen glutationi-S-transferaasin aktiivisuus. In vitro, lisääntynyt aktiivisuus glutationi-S-transferaasin on linkitetty docetaxel vastus, kun vähentää entsyymin aktiivisuus johtaa kasvuun docetaxel aiheuttama sytotoksisuutta ., Muut tutkimukset ovat osoittaneet, että rintasyöpä solujen lisääntynyt ilmaus redox-geenit, kuten glutationi-S-transferaasin liittyi puute docetaxel vastaus . Hiiren xenograft-malleissa ja ihmisen haimasyövän solulinjoissa imeksonin ja gemsitabiinin välillä oli synergiaa.,

havainnointitutkimukset avoimessa faasi I/II-tutkimuksessa 33 potilaalla, joilla oli uusiutunut tai refraktorinen multippeli myelooma, jotka saivat laskimoon imexon 50-1000 mg/m2), 20 kehittänyt etenevä sairaus, yksi saavutti vähäinen vaste, joka määriteltiin seerumin M-proteiini 25-49% ja/tai vähentää virtsan M-proteiini 50-89%, ja 12 oli stabiili tauti vähintään 3 kuukautta . Hematologisia haittavaikutuksia esiintyi 18: ssa; anemiaa raportoitiin yleisimmin, mutta vain kahdelle potilaalle kehittyi asteen 3-4 anemia., Asteen 3-4 leukopeniaa tai trombosytopeniaa kehittyi vastaavasti kolmella ja neljällä potilaalla. Tutkijat eivät pitäneet hematologiset haittavaikutukset ovat olleet liittyvät imexon 12 18 tapauksissa, kun kaikki potilaat olivat olleet raskaasti esikäsitelty. Yleisin ei-hematologiset haittavaikutukset olivat pahoinvointi (n = 27), oksentelu (n = 20), päänsärky (n = 11), heikkous (n = 10), ummetus (n = 6), ja väsymys, kreatiniinin nousu, ja selkäkipu (neljä kpl). Vain päänsärkyä (n = 1) ja munuaisten toiminnan heikkenemistä (n = 2) todettiin asteen 3-4 haittavaikutuksina., Potilailla, joilla on myelooma ovat erityisen herkkiä munuaisten komplikaatioita, yksityiskohtainen analyysi kaikki raportoidut haittavaikutukset heikkeneminen munuaistoiminta oli suoritettu. Kaikkien neljän raportoidun kreatiniinipitoisuuksien suurenemisen katsottiin kuitenkin liittyvän toisiinsa, ja asteen 3 toksisuus yhdellä potilaalla oli ainoa todettu vakava haittavaikutus. Kuolonuhreja ei tullut.

avoimessa faasi I-annoksen suurentaminen tutkimuksessa 18 aikuista, joilla on leikattavissa oleva metastasoitunut melanomas, vaihe III–IV imexon oli yhdistettynä dakarbatsiinia, jossa II-vaiheen laajennus 50 potilasta ., Suurin siedetty imeksoniannos oli 1000 mg / m2. Osittaisia vasteita oli neljällä potilaalla ja stabiileja tauteja 17 potilaalla 68: sta. Etenemisvapaan ja kokonaiselinajan mediaani kaikilla potilailla oli 2, 0 ja 12 kuukautta. Kokonaiselossaoloaika niillä 31 potilaalla, joilla oli normaali laktaattidehydrogenaasiaktiivisuus lähtötilanteessa, oli yli 22 kuukautta. Yleisimmin raportoidut haittavaikutukset tässä tutkimuksessa olivat pahoinvointi (n = 52), väsymys (n = 48), oksentelu (n = 35), ripuli (n = 31), ummetus (n = 28), anemia (n = 26), kuume (n = 24), ja anoreksia (n = 23)., Kahdella potilaalla oli asteen 3-4 neutropenia, kahdella asteen 3-4 trombosytopenia ja neljällä asteen 3-4 anemia. Vakavia haittatapahtumia oli 34 kaikissa hoitosykleissä 68 potilaalla. Seitsemän näistä katsottiin mahdollisesti liittyvät tutkimuslääkkeiden hoito, hypoksia (n = 2) ja rajoittavat kardiomyopatia, akuutti hepatorenal vajaatoiminta, keuhkopöhö, neutropenia ja anemia (yksi kutakin).

faasi I tutkimus laskimoon imexon + gemsitabiini ensilinjan hoito pitkälle edennyt haimasyöpä, 105 aikuista sai 340 hoitojaksoa ., Imeksonin suurin siedetty annos oli 875 mg / m2; 79 potilasta oli arvioitavissa. Siellä oli vahvistettu osittainen vaste yhdeksän (mediaani 8.7 kuukautta), vahvistamaton osittainen vaste seitsemän, stabiili tauti 38 (mediaani 4,3 kuukautta), ja etenevä sairaus 25. Yleisimmät haittatapahtumat olivat väsymys (n = 77), anemia (n = 71), vatsakipu (n = 55), leukopenia (n = 51), ja trombosytopenia (n = 45); nosti maksaentsyymien, hyperbilirubinemiaan, hengenahdistus, tromboembolia, ja lymfopenia olivat myös raportoitu.,

faasi I tutkimus laskimoon imexon + doketakseliin potilailla, joilla on edenneen rintasyövän, ei-pienisoluisesta keuhkosyövästä ja eturauhasen syöpiä, 34 aikuista sai yhteensä 108 hoitojaksoa . Imeksonin suurin siedetty annos oli 1300 mg/m2. Siellä oli kaksi osittainen vaste tapauksissa non-small-cell lung carcinoma, ja eturauhasen syöpä ja kaksi pientä vastauksia tapauksissa, rintojen syöpä ja non-small-cell lung carcinoma. Yhdeksällä potilaalla oli vakaa sairaus (kuusi eturauhassyöpää ja kolme ei-pienisoluista keuhkosyöpää)., Kuudella potilaalla tauti oli stabiili ≥ 3 kuukauden ajan (yhdellä oli rintasyöpä, kahdella eturauhassyöpä ja kolmella ei-pienisoluinen keuhkosyöpä). Yleisin luokan 3-4 haittavaikutukset olivat neutropenia (n = 26 potilasta; 6.5%), väsymys (n = 24), anemia (n = 20), lymfopenia (n = 19%), hengenahdistus (n = 14) ja ripuli (n = 14). Yleisin annosta rajoittava haittavaikutus, asteen 3 muu kuin sydänperäinen rintakipu/rintakipu, esiintyi imexon-infuusion aikana tai pian sen jälkeen neljällä potilaalla. Muita yleisiä lieviä haittavaikutuksia olivat pahoinvointi (n = 20) ja ruokahaluttomuus (n = 16)., Laboratorioarvojen muutoksia olivat grade 1-2 hypomagnesemia (n = 12), hyperkalemia (n = 6), hypoalbuminemia (n = 5), hypokalemia (n = 4), hypokalsemia (n = 3), hyponatremia, nosti aminotransferaasiarvojen ja bilirubiini (kaksi kutakin), ja nosti kreatiniini (n = 1).