KLIINISEN FARMAKOLOGIAN

vaikutusmekanismi

Atsitromysiini on makrolidi antibakteerinen lääke,

Farmakodynamiikkaa

Perustuu eläinten malleja infektio, antibakteerinen aktiivisuus azithromycin näyttää korreloivan kanssa suhde pinta-ala pitoisuus-aika-käyrän pienin estävä pitoisuus (AUC/MIC) eräistä taudinaiheuttajia (S. pneumoniae ja S. aureus)., Tärkeimmät farmakokineettiset/pharmacodynamicparameter paras liittyvät kliiniset ja mikrobiologiset parannuskeinoa ei ole selvitetty vuonna clinicaltrials kanssa azithromycin.

Sydämen Elektrofysiologia

QTc-ajan piteneminen tutkittiin satunnaistetussa, lumekontrolloidussa rinnakkaista oikeudenkäyntiä 116 healthysubjects, jotka saivat joko klorokiini (1000 mg) yksin tai yhdessä suun kautta atsitromysiini(500 mg, 1 000 mg ja 1500 mg kerran vuorokaudessa). Atsitromysiinin samanaikainen käyttö lisäsi QTcinterval-arvoa annos – ja pitoisuusriippuvaisesti., Verrattuna klorokiini yksin, themaximum keskiarvo (95% ylempi luottamusta sidottu) lisää QTcF olivat 5 (10) ms, 7 (12) s ja 9 (14)ms-co-administration 500 mg, 1000 mg ja 1500 mg atsitromysiinin, vastaavasti.

Koska keskimääräinen Cmax-arvo azithromycin seuraava 500 mg IV annos yli 1 h on suurempi kuin themean Cmax atsitromysiinin annon jälkeen 1500 mg: n kerta-annos suun kautta, on mahdollista, että QTcmay olla pitkäaikainen suuremmassa määrin IV azithromycin lähellä sijaitsee yhden tunnin infuusiona of500 mg.,

Farmakokinetiikka

potilailla sairaalaan avohoitokeuhkokuumeen, jotka saivat yhden päivittäin yksi-hourintravenous infuusiot 2-5 vrk 500 mg atsitromysiinin pitoisuus 2 mg/mL, meanCmax ± S. D. aikaan oli 3.63 ± 1.60 mcg/mL, kun taas 24-tunnin pohjataso oli 0,20 ± 0.15 mikrog/mL, ja AUC24 oli 9.60 ± 4.80 mikrog·h/mL.

keskimääräinen Cmax-ja 24-tunnin läpi ja AUC24-arvot olivat 1.14 ± 0.14 mcg/mL, 0.18 ± 0.02 mcg/mL, ja8.03 ± 0.,86 mikrog * hr / mL normaaleilla vapaaehtoisilla, jotka saivat 3 tunnin infuusiona laskimoon 500 mg atsitromysiiniä pitoisuutena 1 mg / mL. Samanlaisia farmakokineettisiä arvoja saatiin vuodeosastoilla sairaalassa avohoitokeuhkokuumeen, jotka saivat saman 3-tunnin dosageregimen 2-5 päivää.

Vertailu plasman farmakokineettiset parametrit seuraavasti 1. ja 5 päivittäistä annosta 500 mgintravenous azithromycin osoitti vain 8% kasvu Cmax mutta 61% kasvu AUC24 reflectinga kolminkertainen nousu C24 jäännöspitoisuudet.,

Jakelu

seerumin proteiineihin atsitromysiini on muuttujan pitoisuuden vaihteluväli lähentää ihmisen altistuminen vähenee 51% klo 0.02 mcg/mL 7% 2 ug/mL.

kudospitoisuuksia ei ole saatu seuraavien laskimoon annettavien infuusioiden yhteydessä atsitromysiinin, mutta suun kautta ihmisillä atsitromysiini on osoitettu tunkeutumaan kudoksiin, mukaan lukien ihon, keuhkojen, nielurisojen, ja kohdunkaula.

Kudostasot määritettiin suun kautta annetun 500 mg atsitromysiinin kerta-annoksen jälkeen 7 gynekologisella potilaalla., Noin 17 h annostelun jälkeen, atsitromysiinin pitoisuudet olivat 2,7 ug/g munasarjojen kudosta, 3.5 ug/g kohdun kudosta, ja 3,3 mcg/g salpinx. Seuraavat hoito 500 mg ensimmäisenä päivänä ja sen jälkeen päivittäinen 250 mg 4 päivää, pitoisuudet aivo-selkäydinnesteessä oli vähemmän kuin 0,01 mikrog/mL läsnäolo ei-tulehtuneet aivokalvot.

Aineenvaihduntaa

In vitro-ja in vivo-tutkimuksissa arvioida aineenvaihduntaa atsitromysiini ei ole tehty.,

Poistaminen

Plasma pitoisuudet azithromycin seuraava yhden 500 mg: n oraalisen ja IV annokset laskivat monifaasinen kuvio keskimääräinen näennäinen plasmapuhdistuma 630 mL/min ja eliminaation puoliintumisaika 68 h. Pitkäaikainen terminaalinen puoliintumisaika on ajateltu johtuvan laajaa käyttöönottoa ja myöhemmin vapauttaa huumeiden kudoksista.,

usean annoksen tutkimuksessa oli 12 tervettä vapaaehtoista hyödyntäen 500 mg (1 mg/mL) yhden tunnin intravenousmax annostus viisi päivää, määrä antaa azithromycin annoksesta erittyy virtsaan 24 hr oli noin 11% jälkeen 1. annos ja 14%, kun 5 annosta. Nämä arvot ovat suuremmat kuin raportoitu 6% erittyy muuttumattomana virtsaan oraalisen atsitromysiinin annon jälkeen. Sapen erittyminen on tärkeä eliminaatioreitti muuttumattomalle lääkkeelle oraalisen annon jälkeen.,

erityisryhmät

Munuaisten Vajaatoiminta

Atsitromysiinin farmakokinetiikkaan tutkittiin 42 aikuisille (21 85 vuotta), joilla oli eriasteista munuaisten vajaatoimintaa. Suun kautta yhden 1000 mg: n annoksen atsitromysiini, keskimääräiset Cmax-ja AUC0-120 kasvoi 5,1% ja 4,2% vastaavasti henkilöillä, joilla on lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta (GFR 10 80 mL/min) verrattuna potilaisiin, joilla oli normaali munuaisten toiminta (GFR >80 mL/min)., Keskimääräinen Cmax-ja AUC0-120 kasvoi 61% ja 35%, vastaavasti henkilöillä, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (GFR <10 mL/min) verrattuna potilaisiin, joilla oli normaali munuaisten toiminta (GFR >80 mL/min).

maksan vajaatoiminta

atsitromysiinin farmakokinetiikkaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla ei ole vahvistettu.

Sukupuolten

ei ole merkittäviä eroja disposition atsitromysiinin välillä mies-ja naispuolisilla koehenkilöillä. Annoksen muuttamista sukupuolen perusteella ei suositella.,

vanhuspotilaat

Farmakokineettiset tutkimukset laskimoon atsitromysiini ei ole tehty ikääntyneiden vapaaehtoisia. Farmakokinetiikka azithromycin suun kautta vanhemmat vapaaehtoiset (65-85-vuotiaat) olivat samankaltaisia kuin nuoremmilla vapaaehtoisilla (18-40 vuotta vanha) 5-päivä terapeuttinen hoito. .

Lapsipotilailla

Farmakokineettiset tutkimukset laskimoon atsitromysiini ei ole tehty lapsilla.,

lääkeaineiden yhteisvaikutukset

yhteisvaikutustutkimuksia tehtiin oraalisella atsitromysiinillä ja muilla todennäköisesti samanaikaisesti annettavilla lääkkeillä. Vaikutukset samanaikainen atsitromysiinin farmakokinetiikkaan muut lääkkeet on esitetty Taulukossa 1 ja vaikutukset muiden lääkkeiden farmakokinetiikkaan atsitromysiini on esitetty Taulukossa 2.

atsitromysiinin samanaikainen käyttö terapeuttisilla annoksilla vaikutti jonkin verran taulukossa 1 lueteltujen lääkkeiden farmakokinetiikkaan. Taulukossa 1 lueteltujen lääkkeiden annostuksen muuttamista ei suositella, jos niitä annetaan samanaikaisesti atsitromysiinin kanssa.,

atsitromysiinin samanaikainen käyttö efavirentsin tai flukonatsolin kanssa vaikutti jonkin verran atsitromysiinin farmakokinetiikkaan. Nelfinaviiri suurensi merkitsevästi atsitromysiinin Cmax-arvoa ja AUC-arvoa. Atsitromysiinin annostuksen muuttamista ei suositella annettaessa sitä yhdessä taulukossa 2 lueteltujen lääkkeiden kanssa .

Taulukko 1. Yhteisvaikutukset: samanaikaisesti annettujen lääkkeiden farmakokineettiset parametrit, kun atsitromysiini

Taulukko 2. Yhteisvaikutukset: atsitromysiinin farmakokineettiset parametrit samanaikaisesti annettujen lääkkeiden esiasteessa .,

Mikrobiologian

vaikutusmekanismi

Azithromycin toimii sitoutumalla 23S rRNA 50S alayksikköön ja alttiita mikro-organismeja, estää bakteerien proteiinisynteesiä ja estää assembly 50S alayksikköön.

resistenssi

atsitromysiini osoittaa ristiresistenssiä erytromysiinin kanssa. Yleisimmin tavattu atsitromysiinin resistenssimekanismi on 23S rRNA-tavoitteen muuttaminen, useimmiten metyloimalla., Ribosomaalisen muutoksia voi määrittää ristiresistenssiä muiden makrolidien, linkosamidien ja streptogramin B (MLSB-fenotyyppi).

Antimikrobinen Aktiivisuus

Atsitromysiini on osoitettu olevan aktiivisia seuraavat mikro-organismeja, sekä in vitro ja kliiniset infektiot.,

Gram-positive Bacteria

Staphylococcus aureus
Streptococcus pneumoniae

Gram-negative Bacteria

Haemophilus influenzae
Moraxella catarrhalis
Neisseria gonorrhoeae
Legionella pneumophila

Other Bacteria

Chlamydophila pneumoniae
Chlamydia trachomatis
Mycoplasma hominis
Mycoplasma pneumoniae

The following in vitro data are available, but their clinical significance is unknown., Vähintään 90 prosenttia seuraavien bakteerien näyttely in vitro pienin estävä pitoisuus (MIC) on vähemmän kuin tai yhtä alttiita breakpoint azithromycin vastaan eristää samanlaisia suvun tai organismin ryhmä. Atsitromysiinin tehoa näiden bakteerien aiheuttamien kliinisten infektioiden hoidossa ei kuitenkaan ole osoitettu riittävissä ja hyvin kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa.,

Aerobinen Gram-Positiiviset Bakteerit

Streptokokit (Ryhmät C, F, G)
Viridans-ryhmän streptokokit

Gram-Negatiivisten Bakteerien

Bordetella pertussis

Anaerobiset Bakteerit

Peptostreptococcus laji
Prevotella bivia

Muut Bakteerit

Ureaplasma urealyticum

herkkyysmääritykseen

Erityisiä tietoja koskevat herkkyys testi tulkitseva kriteerit ja niihin liittyvät testausmenetelmät ja laatu valvonnan standardeja tunnustettu FDA tätä lääkettä, katso: https://www.fda.gov/STIC.,

Eläinten Toksikologian Ja/Tai Farmakologian

Fosfolipidoosi (solunsisäinen fosfolipidien kertyminen), joka on havaittu joissakin kudoksissa, annettu hiirille, rotille ja koirille annettiin useita annoksia suun kautta, atsitromysiinin. Se on osoitettu lukuisissa elinjärjestelmien (esim. silmä, takajuuren hermosolmu, maksa, sappirakko, munuaiset, perna, ja/tai haima) koirilla ja rotilla, joita hoidettiin azithromycin annoksilla, jotka ilmaistuna perusteella kehon pinta-alasta, ovat samanlaisia tai pienempi kuin korkein suositeltu aikuisen ihmisen annoksesta., Tämä vaikutus on osoitettu korjautuvaksi atsitromysiinihoidon lopettamisen jälkeen. Perustuvat farmakokineettiset tiedot, fosfolipidoosi on nähty, rotta (50 mg/kg/vrk) on havaittu maksimaalinen pitoisuus plasmassa 1.3 mcg/mL (1,6 kertaa havaittu Cmax-arvo oli 0.821 mcg /mL aikuisen annos 2 g.) Samoin on osoitettu, koira (10 mg/kg/vrk) on havaittu maksimaalinen pitoisuus seerumissa on 1 mcg /mL (1,2 kertaa havaittu Cmax-arvo oli 0.821 mcg /mL aikuisen annos 2 g).,

fosfolipidoosia myös havaittu vastasyntyneillä rotilla, jotka saivat 18 päivää 30 mg/kg/vrk, mikä on vähemmän kuin lasten annos 60 mg/kg kehon pinta-alaan perustuen. Se ei ole havaittu vastasyntyneillä rotilla, joita hoidettiin 10 päivää 40 mg/kg/päivä, kun keskimääräinen maksimipitoisuus seerumissa 1.86 mcg /ml, noin 1,5-kertainen Cmax 1,27 mcg/ml lasten annos. Fosfolipidoosi on havaittu vastasyntyneillä koirilla (10 mg/kg/vrk) enintään tarkoita koko veren pitoisuuksia 3.54 mcg /ml, noin 3 kertaa lasten annoksen Cmax., Löydösten merkitystä eläimille ja ihmisille ei tunneta.

Kliiniset Tutkimukset

avohoitokeuhkokuumeen

kontrolloidussa tutkimuksessa avohoitokeuhkokuumeen suoritetaan YHDYSVALLOISSA,, atsitromysiini (500 mg yhtenä annoksena laskimoon 2-5 päivää, jonka jälkeen 500 mg/vrk suun kautta, täydellinen 7-10 päivää hoidon) oli verrattuna cefuroxime (2250 mg/vrk jaettuna kolmeen annokseen laskimoon 2-5 päivän ajan, minkä jälkeen 1000 mg/vrk jaettuna kahteen annokseen suun kautta loppuun 7 10 päivän hoito), kanssa tai ilman erytromysiini. Niiden 291 potilaan osalta, joiden kliininen teho oli arvioitavissa, kliiniset hoitotulokset, ts.,among the 277 patients seen at 10 to 14 days post-therapy were as follows:

Clinical Outcome	Azithromycin	Comparator
Cure	46%	44%
Improved	32%	30%
Success (Cure + Improved)	78%	74%

In a separate, uncontrolled clinical and microbiological trial performed in the U.,S., 94 potilasta, joilla oli yhteisöllä hankittu keuhkokuume ja jotka saivat atsitromysiiniä samassa hoito-ohjelmassa, voitiin arvioida kliinisen tehon kannalta. Kliiniset hoitotulokset, ts.,d menestystä (hoito + parannettu) niistä 84 potilaasta nähnyt 10-14 päivää hoidon jälkeen olivat seuraavat:

Kliiniset Tulokset	Azithromycin
Parantaa	60%
Parantunut	29%
Menestys (Hoito + Parannettu)	89%

Mikrobiologiset määritykset molemmissa tutkimuksissa tehtiin pre-hoito käy ja, tarvittaessa, olivat uudelleen myöhemmin käyntejä., Serologinen testaus tehtiin lähtötilanteen ja loppukäynnin näytteistä. Seuraavat yhdistettynä oletetun bakteeri-hävittämis-hinnat saatiin arvioitavissa ryhmät:

Yhdistetty Bakteeri-Hävittämis-Hinnat Azithromycin:

oletetaan bakteriologisten tulosten klo 10-14 päivää hoidon jälkeen hoidetuilla potilailla azithromycin todisteita (serologia ja/tai kulttuuri) epätyypilliset taudinaiheuttajia sekä tutkimuksissa olivat seuraavat: