ciklooxigenáz (COX) patofiziológiája a prosztaglandinok szintézisének kulcsenzimje, az arachidonsav oxidációjával. A prosztaglandinok mind a különböző szervek homeosztázisával, mind fájdalommal, gyulladással, valamint neoplazmák kialakulásával kapcsolatos funkciókat látják el. 1971-ben sir John Vane azt javasolta, hogy az aszpirinszerű gyógyszerek legfontosabb hatásmechanizmusa a prosztaglandin bioszintézis gátlása volt., Ma már tudjuk, hogy az aszpirin vagy más nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek befolyásolják a COX1 hatását. Az első vizsgálatok azt mutatták, hogy a COX aktivitás fokozható az aktivált sejtekben, és hogy ezt a tevékenységet nem gátolják teljes mértékben a kortikoszteroidok2. Ez a bizonyíték vezetett a COX két izoformájának, a COX-1-nek és a COX-2-nek a felfedezéséhez., Bár mindkét ciklooxigenáz hasonló affinitással rendelkezik az arachidonsavhoz, és 90% – ban homológ, különböző affinitással rendelkeznek a szubsztráthoz, és a sejten belül különböző helyeken találhatók. Vannak különbségek a két enzimet kódoló génekben is.

a ciklooxigenáz-1 (COX-1)

a COX-1 fontos szerepet játszik a prosztanoidok fiziológiai célú szintézisében, és szabályozza az olyan funkciókat, mint a gastrointestinalis védelem, az érrendszeri homeosztázis, a vese hemodinamikája és a vérlemezke-funkció., A COX-1 gén körülbelül 22 kb-ot mér, 11 exonnal rendelkezik, és egy nagyon ősi közös gén duplikációjából származik. A 9-es kromoszómán található, promóter régiójában nincs Tata box, de számos transzkripciós helyet tartalmaz, ami arra utal, hogy génje a “fenntartó gének”típusába tartozik. A sejtben a COX-1 általában a citoplazmában vagy az endoplazmatikus retikulum közelében található. Bár a COX-1 sok szövetben alkotmányosan kifejeződik, értékei a fejlődés során megváltoznak., Mindkét enzim fehérje szerkezete hasonló, 90% – nál nagyobb homológiával. A COX-1 molekulatömege körülbelül 69,05 kD, és a kristálytani vizsgálatok kimutatták az aminosav szekvenciából származó szerkezeti különbségeket. Szerkezete két doménnel rendelkezik, a membránokhoz kötődő négy hélix alkotja, amelyek olyan csatornát képeznek, amely lehetővé teszi az arachidonsav bejutását a membránból enzimatikus aktivitással rendelkező helyre. Ebben a régióban két aktív hely van, az egyik a ciklooxigenáció katalizálása, a másik a perooxidation3, 4.,

a ciklooxigenáz-2 (COX-2)

Bár a létezését több izoenzimek a COX volt posztulált a közép-hetvenes években, nem volt addig, amíg a kezdete a kilencvenes évek, amikor kapott konkrét bizonyíték a második izoforma COX, amely nem általában jelen van a cellában, de úgy tűnik, gyorsan expozíció után a sejt szerek, mint a lipopolysaccharide vagy tartalma citokinek, továbbá szabályozza a termelés prostanoids, amelyek részt vesznek a gyulladás, illetve más folyamatok nem gyulladásos, de élettani patológicos3,5., Emiatt a COX-2-t indukálható formának, a COX-1-et pedig konstitutív formának nevezték6. A COX-2 egy kisebb génnel rendelkezik, amely az 1. kromoszómán található, körülbelül 8, 3 kb-ot mér, és 10 exont tartalmaz. Promoter régiója olyan ligációs helyekkel rendelkezik, amelyekről ismert, hogy felismerik a glükokortikoidokat,az interleukin – 6-ot és más citokineket7. A sejtben a COX-2 elsősorban a perinukleáris régióban és a nukleáris membránban4 található., A megjelenés, a sejtek lehet ösztönözni, vagy indukált számos típusú them4, beleértve a kapcsolódó, a gyulladásos válasz, bár a legújabb kutatások azt mutatják, hogy folyamatosan kifejezett különböző pontjain a férfi, mind a női genitális traktus pedig során a kapcsolódó folyamatok ovuláció, ovális implantáció, indukciós Munka reprodukció. Különböző típusú neuronokban is kifejeződik, részt vesz a rákos átalakulásban, ebben az esetben a programozott halállal (apoptózis) szembeni rezisztencia mechanizmusain keresztül., A hatásmechanizmus ezekben az esetekben nem egyszerűen a prosztaglandinok gátlásának mechanizmusa, hanem más fehérjék funkcióinak összekapcsolása vagy interferenciája is. Molekulatömege 69,09 kD. Szerkezetileg a COX-1 és a COX-2 hasonlóak, de az arachidonsav kötődési helye más. A COX-2 szélesebb csatornával rendelkezik, amely lehetővé teszi a nagy NSAID-okhoz való hozzáférést, amelyek nem jutnak be a COX-1 csatornába., Háromdimenziós szerkezete három független egységből áll: az egyik hasonló az epidermális növekedési faktorhoz 2, a másik a membránban, a másik pedig az enzimdomaineket tartalmazza.

az eloszlási, szabályozási, expressziós és szerkezeti génkülönbségek mellett mindkét enzimet különböző stimulusok aktiválják,különböző szubsztrátcsoportokat használnak, és különböző A2 foszfolipázokhoz kapcsolódnak., A Murin sejtekben, amikor a COX-2 aktivitás blokkolódik, bizonyos ingerek által felszabaduló arachidonsav nem alakítható át prosztaglandinokká, annak ellenére, hogy a COX-1 aktivitás létezik a sejtben.

a ciklooxigenázok és a gyomor-bél traktus

a PGE2 csökkenti a gyomorsavtermelést és nyálkahártya-értágulást eredményez. Ezen túlmenően, a váladék a nyálka, gyomornedv, nyombél-hidrogén-karbonát növekszik. Emberben a legtöbb prosztaglandint a gyomornyálkahártya védőhatásával szintetizálják a COX-1-en keresztül., Az emberi vastagbélrákban azonban a COX-2 nagy mennyiségben expresszálódik3.

vese ciklooxigenázok

normál körülmények között a prosztaglandinokat a vese különböző anatómiai régióiban állítják elő. A COX-1 blokádján keresztül történő elnyomása lehet az NSAID-ok által termelt nephrotoxicitás legfontosabb mechanizmusa. Például a prosztaglandinok OFJ2, PGE2 és PGD2 csökkentik a vaszkuláris rezisztenciát a medulláris erek kitágításával és a vese perfúziójának növelésével., Ez a véráramlás újraelosztását eredményezi a vese kéregből a juxtamedularis régió nephronjaiba. Ezeknek a prosztaglandinoknak a gátlása általában csökkenti a teljes vese perfúzióját és újraelosztja a vér áramlását a kéregbe. Szélsőséges esetekben ez akut vese-érösszehúzódással és medulláris ischaemiával tetőzik, ami akut veseelégtelenséghez vezethet. Ezenkívül a PGE2 vizelethajtó és natriuretikus hatást fejt ki, így a nem szteroid gyulladáscsökkentők által termelt hidrosalin retenció. A PGE2 az OFJ2-vel együtt fenntartja a glomeruláris szűrést., A vese prosztaglandin szintézis fiziológiai mechanizmus a csökkent vese perfúzió ellensúlyozására. A véráramlás csökkentése volumetrikus összehúzódás esetén fordul elő. Ilyen körülmények között a PG kompenzáló vasodilatációt generál a vese érrendszerében, amely ellensúlyozza a renin-angiotenzin-aldoszteron tengely stimulációjának hatását. Szívelégtelenségben, cirrhosisban és veseelégtelenségben szenvedő betegek vesefunkcióinak fenntartása a prosztaglandinok értágító hatásától függ., Az ebben az értágító hatásban közvetlenül részt vevő PGE2 és prosztaciklin a COX-1 úton szintetizálódik. Sóoldat nélkülözés esetén a COX-2-t a sűrű vese macula9-Ben, 10-ben fejezték ki.

az arthritisben előforduló ciklooxigenázok

mind a szinoviális folyadékban,mind az ízületi gyulladásban szenvedő betegek szinoviális membránjában COX-1 és COX-2-t mutattak ki a protein és mRNS szinten11, 13. Mindkét esetben a felelős sejtek a monocita-fagocitikus törzs mononukleáris sejtjei., E két izoformának a prosztaglandinok szintéziséhez való hozzájárulása még nem ismert pontosan. Bizonyíték van arra, hogy a PG-termelés szinte kizárólag a COX-2-től függhet, még COX-1 jelenlétében is. In vitro murinrendszerek esetében a PG szintézis a foszfolipázok és a ciklooxigenázok közötti kapcsolódástól függ. Például a fibroblaszt mitogénekkel végzett kezelés növeli a PG felszabadulását. Ha a COX – 2 kifejezés blokkolva van, a PG nem keletkezik, még COX-1 jelenlétében sem., Ez emberben megmagyarázná, hogy a szelektív COX-2 gátlók hogyan gátolhatják az ízületi PG szintézist (fájdalom és gyulladás), még akkor is, ha nagy mennyiségű COX-1 van jelen a szinoviális membránban és a szinoviális folyadéksejtekben12-14.

a ciklooxigenázok egyéb funkciói

COX – 1 az agy neuronjaiban található, különösen az elülső területen. Az újszülötteknél a frontális régióban emelkedett COX-2 expressziós értékek vannak, amelyek felnőttkorban alacsonyabbak maradnak., Egyes állatokban, esetleg emberekben is, a COX-2 a gerincvelőben is kifejeződik15.

a COX-1 és a COX-2 a méh epitéliumában expresszálódik a terhesség kezdeti szakaszában. Mindkettő fontos lehet a tojás beültetéséhez, valamint a placenta16 kialakulásához. Különböző epidemiológiai vizsgálatok összefüggést találtak az aszpirin lenyelése és a vastagbélrák kockázata között. Néhány gyulladáscsökkentő gyógyszert is észleltek, hogy csökkentsék az adenomatózus polipok számát familiáris polyposisban szenvedő betegeknél., Vastagbélrákban és colorectalis karcinómákban a COX magas expresszióját figyelték meg mind a fehérje, mind az mRNS szintjén. A legújabb vizsgálatok a COX – 2 és a vastagbél karcinogenezis összefüggésére utalnak. Emelkedett COX-2 értékeket találtak a familiáris polyposis Murin modelljeiben is,és kémiailag included colon carcinomában szenvedő rágcsálókban szelektív COX-2 inhibitorokat figyeltek meg az adenoma képződésének elnyomására8, 17-20.

a COX és az Alzheimer-kór közötti kapcsolat epidemiológiai vizsgálatokon alapul., Kimutatták, hogy az Alzheimer-kórban szenvedő betegek agyszövetében a COX-2 tartalom alacsonyabb a normálnál,ami a neuronok túlzott elvesztését tükrözheti a betegség előrehaladott állapotában21.

ciklooxigenázok és új gyulladáscsökkentők

a kutatás egyik legnagyobb jövőjével rendelkező területe a COX-2 specifikus inhibitorai közé tartozó vegyi anyagok kifejlesztése.

számos biológiai vizsgálatot fejlesztettek ki a nem szteroid gyulladáscsökkentők COX-1 és COX-2 elleni aktivitásának meghatározására., Ezek a vizsgálatok kimutatták, hogy a különböző NSAID-ok változó gátló hatást fejtenek ki. In vitro úgy tűnik, hogy egyesek szelektívebben gátolják a COX-2-t, mint a COX-1, azonban ezeknek a vizsgálatoknak a klinikai jelentősége kétséges. Éppen ellenkezőleg, úgy tűnik, hogy a gátlás specifikussága klinikai jelentőséggel bír. A specificitás fogalma egy in vivo koncepció, amely tükrözi a COX-2 klinikailag (gyulladás) elnyomásának képességét anélkül, hogy klinikailag gátolná a COX-1-et (gyomorhatások hiánya és a vérlemezke-funkcióra gyakorolt hatások hiánya)., Eddig a rendelkezésre álló NSAID-ok egyike sem mutatott specifikus hatást a COX-2-re. Van azonban két molekula, amelyek kombinálják ezt a minőséget, és hamarosan megjelennek a piacon. A gyulladásra és a fájdalomra gyakorolt hatása, valamint a releváns mellékhatások hiánya fontos lépésnek tűnik a gyulladásos betegségek kezelésében.