Hershey 1934-ben kémiai doktorátust szerzett a Michigan State College-ban (ma Michigan State University), majd a St., Louis, Mo. 1950-ben csatlakozott a washingtoni Carnegie intézmény genetikai Kutatóegységének munkatársaihoz, miután lemondott a Washingtoni Egyetem professzori pozíciójáról. 1963-ban a genetikai kutatócsoport igazgatója lett.

Hershey, Delbrück és Luria az 1940-es évek elején kezdett információcserét a fágkutatásról. 1945-ben Hershey és Luria, függetlenül dolgozva, kimutatták a spontán mutáció előfordulását mind a bakteriofágokban, mind a gazdaszervezetben. A következő évben Hershey és Delbrück önállóan fedezték fel a genetikai rekombináció előfordulását a fágokban—azaz,, hogy az ugyanazon baktériumsejtben élő fágok különböző törzsei genetikai anyagot cserélhetnek vagy kombinálhatnak. Delbrück helytelenül értelmezte az eredményeket kifejezetten indukált mutációként, de Hershey és egyik diákja bebizonyította, hogy az általuk kapott eredmények rekombinációk voltak, megmutatva, hogy a szóban forgó genetikai folyamatok megfelelnek a magasabb organizmusok sejtjeiben megfigyelt hasonló kromoszómák egyes részeinek átkelésének.

Hershey leginkább az úgynevezett blender kísérletre utal, amelyet Martha Chase-szel 1952-ben végzett., Megmutatva, hogy a fág DNS a fertőzés során a gazdasejtbe belépő fő összetevő, Hershey bebizonyította, hogy a DNS, nem pedig a fehérje, a fág genetikai anyaga.