Imexon

Imexon (Amplimexon®, AmpliMed Corporation, Tucson, Arizona) egy iminopyrrolidone s izomer 1-carboxamido-2-cián-aziridine, amely fejlesztették ki az 1960-as évek végén, mint immunostimulating ügynök a használat adjuváns rák terápia . Imexon (AOP 99.0001, 4-imino-1,3-diazobiciklo.- hexan-2-on) a rákellenes gyógyszerek új osztályába tartozik, amelyek tumor apoptózist indukálnak azáltal, hogy növelik a rákos sejtekben a reaktív oxigénfajok mennyiségét, amelyek már oxidatív stressz alatt vannak., A fő tumorellenes mechanizmus a reaktív oxigénfajok csökkent celluláris képessége a szulfhidrilcsoportokkal, például glutationnal kötődő vegyületek megkötésével. Ez e reaktív oxigénfajok felhalmozódását eredményezi, ezt követően csökken a mitokondriális membránpotenciál, valamint a kapcsolódó mitokondriális duzzanat és zavar, a citokróm C szivárgása, valamint a kaszpáz-8-függő apoptózis mechanizmus aktiválása ., Az Imexon gátolja a fehérje fordítását is, amint azt az imexon hypoxia-indukáló faktor-1 alfa inhibitoraként kifejtett hatásáról szóló tanulmány kimutatta, amely az alacsony oxigéntartalmú környezetben növekvő tumorsejtek egyik fő túlélési tényezője . Az Imexon nem csökkentette az új hipoxia-indukáló faktor-1 alfa transzkripcióját, hanem csökkentette szintézisét. Ez a transzlációra gyakorolt gátló hatás nem specifikus volt, de része volt az imexon által okozott fehérje fordítás általános csökkenésének.,

mind in vitro, mind preklinikai állatmodellekben az imexon aktivitást mutatott számos tumorsejt ellen, különösen nagy aktivitással a B-sejtvonal sejtjeiben . Más preklinikai adatok is különböző tumorsejtek és sejtvonalak ellen mutattak aktivitást, beleértve a mell -, nem-kissejtes tüdőrákot és a prosztatarákot . Valamennyi, később publikált I. és I. fázisú/II vizsgálatban a betegség különböző típusú előrehaladott malignus betegségekben szenvedő egyes betegeknél stabilizálódott., Nem kissejtes tüdőrákban, melanómában, emlőrákban és Hodgkin-limfómában szenvedő betegeknél részleges vagy teljes válaszreakciót figyeltek meg .

docetaxellel vagy dakarbazinnal kombinálva az imexon szinergista hatást fejt ki melanoma és myeloma sejtvonalakban . Ez valószínűleg az imexon által a celluláris glutation kimerülésének, a glutation-S-transzferáz aktivitás későbbi csökkenésének köszönhető. In vitro a glutation-S-transzferáz fokozott aktivitása a docetaxel rezisztenciához kapcsolódik, míg a csökkent enzimaktivitás a docetaxel által indukált citotoxicitás növekedéséhez vezet ., Más vizsgálatok kimutatták, hogy a redox gének, például a glutation-S-transzferáz fokozott expressziójával járó emlőkarcinómasejtek a docetaxel-válasz hiányával járnak . Egér xenograft modellekben és humán hasnyálmirigy karcinóma sejtvonalakban szinergia alakult ki az imexon és a gemcitabin között.,

Megfigyeléses tanulmányok A nyitott fázis i/II vizsgálatban 33 betegek visszaesett, vagy tűzálló myeloma multiplex, akik adott intravénás imexon 50-1000 mg/m2), 20 fejlett progresszív betegség, egy elért egy kisebb válasz, meghatározott csökkentési a szérum M-fehérje, a 25-49% és/vagy csökkentését vizelet M-fehérje, a 50-89%, 12 volt stabil betegség, legalább 3 hónapig . Hematológiai nemkívánatos események voltak 18-ban; a vérszegénységet leggyakrabban jelentették, de csak két betegnél alakult ki 3-4.fokozatú vérszegénység., 3-4. fokozatú leukopenia vagy thrombocytopenia három, illetve négy betegnél alakult ki. A kutatók 18 esetből 12-ben nem tekintették az imexonnal kapcsolatos hematológiai nemkívánatos eseményeket, mivel az összes beteget erősen előkezelték. A leggyakoribb nem hematológiai mellékhatások a hányinger (n = 27), a hányás (n = 20), a fejfájás (n = 11), a gyengeség (n = 10), a székrekedés (n = 6), valamint a fáradtság, a kreatininszint emelkedése és a hátfájás (mindegyik négy) voltak. 3-4 fokozatú mellékhatásként csak fejfájást (n = 1) és vesefunkció romlását (n = 2) figyeltek meg., Mivel a myeloma-ban szenvedő betegek különösen érzékenyek a vese szövődményeire, a vesefunkció romlására jelentett összes mellékhatás részletes elemzését végezték el. Mindazonáltal a kreatinin-koncentráció mind a négy bejelentett emelkedését összefüggőnek tekintették, és egy betegnél a 3. fokozatú toxicitás volt az egyetlen súlyos mellékhatás, amelyet feljegyeztek. Nem volt halál.

egy nyílt, I. fázisú dózisemelési vizsgálatban 18, nem reszekábilis metasztatikus melanómában szenvedő felnőtt esetében a III–IV .stádiumú imexont dakarbazinnal kombinálták, 50 betegnél fázis II kiterjesztéssel., Az imexon maximális tolerálható dózisa 1000 mg / m2 volt. A 68 beteg közül 17-nél négy betegnél volt részleges válasz és stabil betegség. A progressziómentes medián érték és a teljes túlélés minden betegnél 2, 0 és 12 hónap volt. A normál laktát-dehidrogenáz aktivitással rendelkező 31 beteg teljes túlélése a vizsgálat megkezdésekor több mint 22 hónap volt. Ebben a vizsgálatban a leggyakrabban jelentett mellékhatások a hányinger (n = 52), a fáradtság (n = 48), a hányás (n = 35), a hasmenés (n = 31), a székrekedés (n = 28), a vérszegénység (n = 26), a láz (n = 24) és az anorexia (n = 23) voltak., Két betegnek 3-4. fokú neutropeniája volt, kettőnek 3-4.fokozatú thrombocytopeniája, négynek 3-4. fokozatú vérszegénysége volt. A kezelés összes ciklusa alatt 34 súlyos mellékhatás jelentkezett a 68 betegen. Ezek közül hét valószínűleg összefüggésbe hozható a vizsgálati terápiával, a hipoxiával (N = 2) és a korlátozó kardiomiopátiával, akut hepatorenális elégtelenséggel, tüdőödémával, neutropeniával és anémiával (mindegyik).

egy előrehaladott hasnyálmirigyrák elsővonalbeli terápiájaként végzett intravénás imexon + gemcitabin I. fázisú vizsgálatban 105 felnőtt kapott 340 kezelési ciklust ., Az imexon maximális tolerálható dózisa 875 mg / m2 volt; 79 beteg értékelhető. Kilencben (medián időtartam 8,7 hónap) igazolt részleges válasz, hétben meg nem erősített részleges válasz, 38-ban stabil betegség (medián időtartam 4,3 hónap), 25-ben progresszív betegség. A leggyakoribb mellékhatások voltak fáradtság (n = 77), vérszegénység (n = 71), hasi fájdalom (n = 55), leukopenia (n = 51), valamint thrombocytopenia (n = 45); emelt májenzimek, hiperbilirubinémia, nehézlégzés, thromboembolia, valamint lymphopenia is jelentettek.,

egy előrehaladott emlőrákban, nem kissejtes tüdőrákban és prosztatarákban szenvedő betegeknél végzett intravénás imexon + docetaxel I. fázisú vizsgálatban 34 felnőtt összesen 108 kezelési ciklust kapott . Az imexon maximális tolerálható dózisa 1300 mg / m2 volt. A nem kissejtes tüdőkarcinóma és a prosztatarák esetében két részleges válasz, az emlőkarcinóma és a nem kissejtes tüdőkarcinóma esetében pedig két kisebb válasz jelentkezett. Kilenc betegnél volt stabil betegség (hatnál prosztatarák és háromnál nem kissejtes tüdőkarcinóma)., Hat beteg legalább 3 hónapig stabil betegségben szenvedett (egy mellrákos, kettő prosztatarákos és három nem kissejtes tüdőkarcinómás). A leggyakoribb 3-4. fokozatú mellékhatások a neutropenia (n = 26 beteg; 6,5%), a fáradtság (n = 24), a vérszegénység (n = 20), a lymphopenia (n = 19%), a dyspnoe (n = 14) és a hasmenés (n = 14) voltak. A leggyakoribb dóziskorlátozó mellékhatás, a 3. fokozatú, nem szív alakú mellkasi fájdalom/mellkasi falfájdalom az imexon infúziója alatt vagy röviddel azt követően jelentkezett négy betegnél. Egyéb gyakori, alacsony fokú mellékhatások közé tartozott a hányinger (n = 20) és az anorexia (n = 16)., Laboratóriumi eltérések tartalmazza grade 1-2 hypomagnesaemia (n = 12), hyperkalaemia (n = 6), hypoalbuminemia (n = 5), a hypokalaemia (n = 4), hypocalcaemia (n = 3), hyponatraemia, emelt aminotranszferázok, valamint bilirubin (két egymást), s felemelte a kreatinin (n = 1).