klinikai farmakológia

hatásmechanizmus

Lubiprostone egy lokálisan ható klorid csatorna aktivátor, amely fokozza a kloridban gazdag bélfolyadék-szekréciót anélkül, hogy megváltoztatná a szérum nátrium-és káliumkoncentrációját. A Lubiprostone úgy hat, hogy kifejezetten aktiválja a ClC-2-t, amely az emberi bél apikális membránjának normális alkotóeleme, egy fehérje kináz a€”független módon.,

a bélfolyadék szekréciójának növelésével a lubiproston növeli a bél motilitását, ezáltal megkönnyíti a széklet átjutását és enyhíti a krónikus idiopátiás székrekedéshez kapcsolódó tüneteket. A humán sejtvonalakkal végzett tapaszfogósejtes vizsgálatok azt mutatták, hogy a lubiproston és metabolitjai jótékony biológiai aktivitásának nagy részét csak a gyomor-bél epithelium apikális (luminális) részén figyelték meg.,

Lubiprostone az apikális ClC-2 csatornák aktiválásával a bél epiteliális sejtjeiben megkerüli az opiátok antiszekréciós hatását, amely a secretomotoros neuron izgatottság elnyomásából ered.

a ClC-2 lubiproston általi aktiválásáról szintén kimutatták, hogy stimulálja a nyálkahártya-gát funkciójának helyreállítását és csökkenti a bél permeabilitását a szűk csomópontú fehérje komplexek helyreállításával az iszkémiás sertésbél ex vivo vizsgálataiban.,

Farmakodinámiás

Bár a farmakológiai hatások lubiprostone az emberek nem értékelték ki teljesen, az állatkísérletek kimutatták, hogy szájon át lubiprostone növeli a klorid-ion közlekedési be a bél lumenébe, fokozza a folyadék-kiválasztást a belek, illetve növeli a széklet árutovábbítási.

farmakokinetika

orális alkalmazást követően a lubiproston plazmakoncentrációja a mennyiség szintje alatt van (10 pg/mL)., Ezért a standard farmakokinetikai paraméterek, például a görbe alatti terület (AUC), a maximális koncentráció (Cmax) és a felezési idő (t½) nem számíthatók megbízhatóan. Azonban az M3 farmakokinetikai paramétereit (csak a lubiproston mérhető aktív metabolitját) jellemezték.

felszívódás

Az M3 plazma csúcskoncentrációja egyszeri, 24 mikrogramm lubiprokont tartalmazó orális adag után körülbelül 1, 1 óra elteltével fordult elő. A Cmax 41, 5 pg/mL, Az átlagos AUC0-t 57, 1 pg * óra / mL volt., Az M3 AUC0-t dózisa arányosan növekszik egyszeri 24-mcg és 144-mcg lubiprostone adagok után (a maximális ajánlott 24 mcg adag 6-szorosa).

Food Effect

egy vizsgálatot végeztek egyetlen 72 mcg-os, 3H-címkével ellátott lubiprokonnal (a maximális ajánlott 24 mcg adag 3-szorosa), hogy felmérjék a lubiprokone felszívódására, metabolizmusára és kiválasztódására gyakorolt élelmiszer-hatás lehetőségét. A teljes radioaktivitás farmakokinetikai paraméterei azt mutatták, hogy a Cmax 55% – kal csökkent, míg az AUC0-∞ változatlan volt, amikor a lubiprostont magas zsírtartalmú étellel együtt alkalmazták., Az élelmiszernek a lubiprstone farmakokinetikájára gyakorolt hatásának klinikai jelentősége nem egyértelmű. A lubiprostone-t azonban a klinikai vizsgálatok többségében étellel és vízzel együtt alkalmazták.

Eloszlás

In vitro fehérjekötő vizsgálatok azt mutatják, hogy a lubiproston körülbelül 94% – ban kötődik a humán plazmafehérjékhez.

elimináció

metabolizmus

A Lubiproston gyorsan és nagymértékben metabolizálódik 15-pozíció redukcióval, α – lánc β-oxidációval és ω-lánc ω-oxidációval., Humán máj mikroszómákat alkalmazó In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a citokróm P450 izoenzimek nem vesznek részt a lubiprokon metabolizmusában. További in vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy az M3, a lubiprokon metabolitja, a 15-karbonil-rész hidroxi-részekké történő mikroszomális karbonil-reduktázzal történő csökkentésével alakul ki. Az M3 a radioaktív izotóppal jelzett lubiprstone adagjának kevesebb mint 10% – át teszi ki.

állatkísérletek kimutatták, hogy a lubiproston metabolizmusa gyorsan előfordul a gyomorban és a jejunumban, valószínűleg szisztémás felszívódás hiányában.,

kiválasztás

A Lubiproston nem volt kimutatható a plazmában; azonban az M3 t értéke 0, 9-1, 4 óra. Egyszeri, 72 mcg 3H-jelű lubiprokont tartalmazó orális adag után az összes beadott radioaktivitás 60% – át 24 órán belül visszanyerték a vizeletben, és az összes beadott radioaktivitás 30% – át 168 órán keresztül visszanyerték a székletben. A lubiprokont és az M3-at csak nyomokban lehet kimutatni az emberi ürülékben.

specifikus populációk

férfi és női betegek

Az M3 farmakokinetikája hasonló volt a férfiak és a nők körében.,

beszűkült veseműködésű betegek

tizenhat, 34-47 éves (8 súlyos vesekárosodásban szenvedő, hemodialízisre szoruló és 8 kontrollos, normál vesefunkciójú beteg) beteg egyszeri, 24-mcg-os adag Amitizát kapott. A beadást követően a lubiprokon plazmakoncentrációja a mennyiségi határérték alatt volt (10 pg/mL). Az M3 plazmakoncentrációja az Amitizával kapcsolatos korábbi klinikai tapasztalatokból származó expozíciós tartományon belül volt.,

májkárosodásban szenvedő betegek

huszonöt, 38-78 éves (súlyos májkárosodásban szenvedő 9 , közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő 8 és normál májfunkciójú 8 beteg) 12 mcg vagy 24 mcg Amitizát kapott éhgyomri körülmények között. A beadást követően a lubiprokon plazmakoncentrációja két alany kivételével a mennyiségi határérték alatt volt (10 pg/mL). Közepesen és súlyosan károsodott egyénekben az M3 aktív lubiprokon metabolit C és AUC értéke emelkedett, amint azt az 5. táblázat mutatja.,

5. táblázat: az M3 metabolit farmakokinetikai paraméterei normál vagy károsodott májfunkciójú betegeknél az Amitiza

adagolását követően ezek az eredmények azt mutatják, hogy összefüggés van az M3 fokozott expozíciója és a májkárosodás súlyossága között.

Gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatok

in vitro humán mikroszómás vizsgálatok eredményei alapján alacsony a valószínűsége a lubiprokonnal való farmakokinetikai gyógyszerkölcsönhatásoknak., Továbbá in vitro vizsgálatok az emberi máj kísérletek bizonyítják, hogy lubiprostone nem gátolja a citokróm P450 3A4-et, 2D6, 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, vagy 2E1, valamint az in vitro vizsgálatok elsődleges kultúrák az emberi májsejtek nem mutatják indukciós a citokróm P450-t 1A2, 2B6, 2C9, valamint 3A4 által lubiprostone. A rendelkezésre álló információk alapján, nem fehérje binding†” közvetített gyógyszer kölcsönhatások klinikai jelentősége várható.,

klinikai vizsgálatok

krónikus idiopátiás székrekedés felnőtteknél

két, kettős vak, placebo-kontrollos, azonos kialakítású vizsgálatot végeztek CIC-ben szenvedő betegeken., CIC meghatározása, átlagosan kevesebb, mint 3 SBMs hetente (egy SBM egy székletürítés előforduló hiányában hashajtó használata), valamint egy vagy több a következő tüneteket, székrekedés, legalább 6 hónappal az előtt, hogy véletlenszerűség: 1) nagyon kemény széklet, legalább negyede székletürítés; 2) az érzést, hogy nem teljes kiürítést követően legalább egy negyed minden székletürítés; valamint 3) erőlködés a székelés legalább egy negyede az idő.,

egy 2 hetes kiindulási/kimosási időszakot követően összesen 479 beteget (átlagéletkor 47 év; 89% nő; 81% kaukázusi, 10% afroamerikai, 7% Spanyol, 2% Ázsiai, 11% legalább 65 éves) randomizáltak, és 4 héten keresztül naponta kétszer 24 mcg Amitizát vagy placebót kaptak naponta kétszer. A vizsgálatok elsődleges végpontja az SBM gyakorisága volt. A vizsgálatok azt mutatták, hogy az Amitizával kezelt betegeknél az 1.héten nagyobb volt az SBMs gyakorisága, mint a placebóval kezelt betegeknél. Mindkét vizsgálatban az 1. héten elért eredményekhez hasonló eredményeket figyeltek meg a terápia 2., 3. és 4. hetében is (6. táblázat).,

6. Táblázat: a Felnőtt Spontán Székletürítés Gyakorisága Árak* (Hatékonysági Vizsgálatok)

mindkét vizsgálatban Amitiza bizonyította, növeli a betegek aránya, akik tapasztalt SBMs belül az első 24 órával a beadás után, amikor a placebóhoz képest (57% szemben a 37% – Tanulmány 1 63% szemben a 32% – os, a 2-kal). Hasonlóképpen, az első SBM-ig eltelt idő rövidebb volt az Amitizát kapó betegeknél, mint a placebót kapóknál.,

a székrekedéssel kapcsolatos jelek és tünetek, beleértve a hasi puffadást, a hasi diszkomfortérzetet, a széklet következetességét és a megfeszülést, valamint a székrekedés súlyossági besorolását, szintén javultak az Amitiza placebóval szemben. Az eredmények következetesek voltak a nemre, a fajra és a legalább 65 éves idős betegekre vonatkozó szubpopulációs analízisekben.

egy 7 hetes randomizált megvonási vizsgálat során azokat a betegeket, akik 4 hetes kezelési időszak alatt Amitizát kaptak, randomizálták, hogy placebót kapjanak, vagy folytassák az Amitiza kezelést., Az Amitizával kezelt, placebóra randomizált betegeknél az SBM gyakorisága 1 héten belül visszatért a kiindulási értékhez, és nem eredményezett rosszabbodást a kiindulási értékhez képest. Azok a betegek, akik folytatták az Amitizát, a további 3 hetes kezelés alatt fenntartották a kezelésre adott válaszukat.

Opioid indukálta székrekedés krónikus, nem rákos fájdalomban szenvedő felnőtteknél

az Amitiza hatékonyságát az OIC kezelésében olyan betegeknél, akik krónikus, nem rákkal összefüggő fájdalom miatt opioid terápiát kaptak, három randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban értékelték., Az 1. vizsgálatban a medián életkor 52 év volt (20-82 év) és 63% volt nő. A 2. vizsgálatban a medián életkor 50 év volt (21-77) és 64% – UK nő volt. A 3. vizsgálatban a medián életkor 50 év volt (21-89 év), és 60% – uk nő volt. A betegek stabil opioid terápiát kaptak legalább 30 nappal a szűrés előtt, amelyet a 12 hetes kezelési időszak alatt folytatni kellett. A vizsgálat megkezdésekor az átlagos napi Oralis morfin-ekvivalens dózis (MEDDs) 99 mg és 130 mg volt a placebóval, illetve az Amitizával kezelt betegeknél az 1.vizsgálatban., A kiindulási átlagos Medd 237 mg és 265 mg volt a placebóval, illetve az Amitizával kezelt betegeknél a 2. vizsgálatban. A 3. vizsgálatban a kiindulási átlagos Medd-érték 330 mg, a placebóval, illetve Amitizával kezelt betegeknél pedig 373 mg volt. A rövid Fájdalomleltár – rövid forma (BPI-SF) kérdőívet a kezelés kezdetén és havonta adták be a betegeknek a fájdalomkontroll értékelésére., A betegek dokumentált opioid-okozta székrekedés, a kezelés előtt a meghatározás szerint kevesebb, mint 3 spontán székletürítés (SBMs / hét), legalább 25% – a SBMs kapcsolódó egy vagy több, az alábbi feltételek: (1) kemény, nagyon kemény széklet konzisztencia; (2) mérsékelt vagy súlyos erőlködés; és/vagy (3), hogy egy érzés, nem teljes kiürítése. A hashajtást a szűrési időszak kezdetén és a vizsgálat során abbahagyták., Az első adagot megelőző 48 órás időszak és az első adagot követő legalább 72 órás (1.vizsgálat) vagy 1 hetes (2. vizsgálat és 3. vizsgálat) időszak kivételével a mentőgyógyszer alkalmazása engedélyezett olyan esetekben, amikor 3 napos időszak alatt nem fordult elő bélmozgás. Átlagos heti SBM frekvenciák kiindulási voltak 1.5 míg a placebo-csoportban, illetve 1.0 Amitiza betegek a Vizsgálat 1, mindkét Tanulmány 2. 3. Vizsgálat, medián heti SBM frekvenciák kiindulási voltak 1.5 mindkét kezelési csoportban.

az 1. vizsgálatban nem-difenil-heptánt kapó betegek (pl.,, nem metadon) opioidokat (n = 431) randomizáltak placebo (n = 217) vagy Amitiza 24 mcg naponta kétszer (n = 214) 12 héten keresztül. Az elsődleges hatásossági analízis az egyes kezelési karokban a “teljes válaszreakciók” arányának összehasonlítása volt. Egy beteget “teljes válaszadónak” tekintettek, ha a kiindulási értékhez képest ≥1 SBM javulást jelentettek minden olyan kezelési héten, amelyre vonatkozóan adatok álltak rendelkezésre, és ≥3 sbms/hét értéket jelentettek a 12 kezelési hétből legalább 9-nél. Az 1.vizsgálatban “teljes válaszadónak” minősülő betegek aránya 27 volt.,A naponta kétszer Amitizát kapó csoportban 1%, szemben a naponta kétszer placebót kapó betegek 18, 9%-ával (kezelési különbség = 8, 2%; p-érték = 0, 03). A nem és a faj alcsoportjainak vizsgálata nem azonosította az Amitizára adott válaszbeli különbségeket ezen alcsoportok között. Túl kevés idős (≥ 65 éves) beteg volt ahhoz, hogy megfelelően felmérje az adott populációban jelentkező hatások közötti különbségeket.

A 2. vizsgálatban az opioidokat (N = 418) kapó betegeket randomizálták placebo (n = 208) vagy Amitiza 24 mcg naponta kétszer (n = 210) 12 héten keresztül., A 2. vizsgálat nem zárta ki a difenil-heptán-opioidokat (pl. metadont) kapó betegeket. A primer hatékonysági végpont volt a változás a kiinduláshoz képest a SBM frekvencia Héten 8; 3.3 vs 2.4 a Amitiza, a placebóval kezelt betegeknél, illetve; kezelés különbség = 0.9; p-érték = 0.004. A 2.vizsgálatban “teljes válaszadónak” minősülő betegek aránya az 1. vizsgálatban meghatározottak szerint az Amitizát kapó csoportban 24% volt, szemben a placebót kapó betegek 15% – ával., A 2. vizsgálatban difenil-heptán-opioidokat szedő betegek alcsoportjában (a kiindulási átlagos Medd 691 mg, a placebo-csoportban 672 mg) az Amitizát kapó csoportban az “Általános válaszadónak” minősülő betegek aránya 20,5% (8/39) volt az Amitizát kapó csoportban, szemben a placebót kapó betegek 6,3% – ával (2/32). A nem és a faj alcsoportjainak vizsgálata nem azonosította az Amitizára adott válaszbeli különbségeket ezen alcsoportok között. Túl kevés idős (≥ 65 éves) beteg volt ahhoz, hogy megfelelően felmérje az adott populációban jelentkező hatások közötti különbségeket.,

a 3. vizsgálatban az opioidokat (N = 451) kapó betegeket placebóra (n = 216) vagy Amitisa 24 mcg-ra randomizálták naponta kétszer (n = 235) 12 héten keresztül. A 3. vizsgálat nem zárta ki a difenil-heptán-opioidokat (pl. metadont) kapó betegeket. Az elsődleges hatásossági végpont az SBM gyakoriságának a kiindulási értékhez viszonyított változása volt a 8.héten. A tanulmány nem bizonyította, statisztikailag szignifikáns javulás SBM frekvencia árak a Héten 8 (átlagos változás a kiinduláshoz képest 2,7 vs 2,5 Amitiza, a placebóval kezelt betegeknél, illetve; kezelés különbség = 0.2; p-érték = 0.76)., A 3.vizsgálatban “általános válaszadónak” minősülő betegek aránya az 1. vizsgálatban meghatározottak szerint 15% volt az Amitizát kapó betegeknél, szemben a placebót kapó betegek 13% – ával. A 3. vizsgálatban difenil-heptán-opioidokat szedő betegek alcsoportjában (kiindulási átlagos Medd 730 mg, illetve 992 mg placebót, illetve Amitizát kapó betegek esetében) az “Általános válaszadónak” minősülő betegek aránya 2% (1/47) volt az Amitizát kapó csoportban, szemben a placebót kapó betegek 12% – ával (5/41).,

Irritábilis Bél Szindróma Székrekedés

Két dupla-vak, placebo-kontrollált vizsgálatok hasonló design végeztek a felnőtt betegek IBS-C. IBS meghatározása, hasi fájdalom vagy kellemetlen érzés előforduló legalább 6 hónap, két vagy több a következő: 1) megkönnyebbült, a székelés; 2) kialakulása társul változás a széklet gyakorisága; valamint 3) kialakulása társul változás a széklet formájában., A betegek IBS-C-t kaptak, ha a következők közül kettőt is tapasztaltak: 1) <3 spontán bélmozgás (sbms) hetente, 2) >25% kemény széklet, és 3) >25% sbms a feszültséggel összefüggésben.

egy 4 hetes kiindulási/kimosási időszakot követően összesen 1154 beteget (átlagéletkor 47 év; 92% nő; 77% kaukázusi, 13% afroamerikai, 9% spanyol, 0,4% Ázsiai; 8% legalább 65 éves korig) randomizáltak, és naponta kétszer (16 mcg/nap) 8 mcg-ot vagy placebót kaptak naponta kétszer 12 héten keresztül., A primer hatékonysági végpont értékelték heti kihasználva a beteg válasza, hogy egy globális enyhülését kérdés alapján 7 pont, kiegyensúlyozott skála (“sokkal rosszabb”, hogy “jelentősen enyhítette”): “Hogyan értékelné a megkönnyebbülés IBS tünetek (hasi kellemetlen érzés/fájdalom, székelési szokások, más IBS tünetek), az elmúlt héten képest, hogy hogyan érezte magát, mielőtt belépett a tanulmány?”

az elsődleges hatásossági elemzés a “teljes válaszadók” arányának összehasonlítása volt minden karon., A beteget “teljes válaszadónak” tekintették, ha a “havi válaszadónak” való kijelölés kritériumai a vizsgálat 3 hónapja közül legalább 2-ben teljesültek. A ” havi válaszadó “olyan beteg volt, aki a hónap legalább 2 hetében” jelentősen megkönnyebbült”, vagy legalább” mérsékelten megkönnyebbült ” a hónap mind a 4 hetében. Minden egyes havi értékelési időszak alatt a “közepesen rosszabb” vagy “lényegesen rosszabb” enyhülést, a mentési gyógyszerek használatának növekedését, vagy azokat, akik a hatékonyság hiánya miatt abbahagyták, nem reagálóknak tekintették.,

az 1.vizsgálatban “teljes válaszadónak” minősülő betegek aránya 14% volt a naponta kétszer 8 mcg Amitizát kapó csoportban, szemben a naponta kétszer placebót kapó betegek 8% – ával. A 2. vizsgálatban az Amitiza 8 mcg-csoportba tartozó betegek 12% – a “teljes válaszreakció” volt, szemben a placebo-csoportba tartozó betegek 6% – ával. Mindkét vizsgálatban a placebo-és az Amitiza-csoportok közötti kezelési különbségek statisztikailag szignifikánsak voltak.,

eredmények férfiaknál

a két randomizált, placebo-kontrollos, kettős vak vizsgálatban 97 (8%) férfi beteg vett részt, ami nem elegendő annak megállapításához, hogy az IBS-C-ben szenvedő férfiak eltérően reagálnak-e az Amitizára a nőktől.

az 1. vizsgálatot követő 4 hetes randomizált megvonási periódus alatt azokat a betegeket, akik a 12 hetes kezelési periódus alatt Amitizát kaptak, újra randomizálták, hogy placebót kapjanak, vagy folytathassák az Amitizát., Azoknál az Amitizával kezelt betegeknél, akik az 1. vizsgálat során” általános válaszreakciók ” voltak, és akiket újra randomizáltak placebóra, az SBM gyakorisága nem romlott a kiindulási értékhez képest.