β-laktám és aminoglikozidok vagy cefalosporinok kombinációja

a β-laktám antibiotikumok gátolják a fogékony baktériumok PBP-jeit, ezáltal zavarják a sejtfal szintézisét, és az antibiotikumoknak ez az osztálya legyen az első választás a fogékony Enterococcus izolátumok kezelésére (lásd a 202-3.táblázatot)., Relatív rezisztencia β-laktámok minimális gátló koncentrációk (Mic) penicillin 10 nagyobb vagy egyenlő, mint 100-szor a streptococcusok egy jól leírt jellemző enterococcusok. Sok törzs toleráns a β-laktámokkal szemben is, vagyis nem pusztul el az antibiotikumok koncentrációjával, legfeljebb 16-szor nagyobb, mint a MIC.94 a leghatásosabb hatás az aminopenicillinekkel (pl. ampicillinnel) és az ureidopenicillinekkel, majd a penicillin G-vel és az imipenemmel figyelhető meg., Bár a MIC töréspont által meghatározott, a Clinical and Laboratory Standards Institute for ampicillin fogékonyság kevesebb, mint 16 mg/L, nagy dózisú ampicillin lehet elérni plazma koncentrációja nagyobb, mint 150 mg/L, ami oda vezetett, hogy a javaslatot, hogy a izolátumokat ampicillin Mikrofon kisebb vagy egyenlő, mint 64 mg/L lehet sikeresen kezelt adag 18 30 g/nap, ampicillin, vagy ampicillin-sulbactam95 általában együtt egy aminoglikozid (lásd később), bár kevés a biztonsági adatokat használja ezt a nagy dózisú β-laktám rend.,

a penicillinekkel és karbapenemekkel szembeni rezisztencia általában az E. faecium klinikai izolátumaiban és ritkán az E. faecalis-ban fordul elő. Úgy tűnik, hogy az E. faecium rezisztencia mechanizmusai magukban foglalják egy rezisztens pbp5 allél (pbp5-R) (amelynek DNS-szekvenciája körülbelül 5% – ban különbözik a fogékony pbp5-től)96 expresszióját, csökkent affinitással az ampicillinhez.97 a laboratóriumi törzs E., a peptidoglikán új transzpeptidációs útvonalát magában foglaló β-laktám rezisztencia PBP-független mechanizmusával rendelkező faecium-ról szintén beszámoltak,98 bár eddig nem találtak klinikai izolátumokat, amelyek ezt a mechanizmust mutatják. a β-Laktám rezisztencia E. faecalis lehet által közvetített a termelés egy β-laktamáz enzyme99; bár ritka, alkalmi járvány törzsek rejteget ez az enzim számoltak be, elsősorban az Egyesült Államok, Argentína., Fontos megjegyezni, hogy ennek az enzimnek a jelenlétét nem észlelik rutin érzékenységi vizsgálatokkal, ezért fontolóra kell venni kifejezetten a β-laktamáz endokarditiszben vagy súlyos Enterococcus fertőzésekben történő vizsgálatát.100 egyes E. faecalis törzsekről megállapították,hogy érzékenyek az ampicillinre, de rezisztensek a penicillinre és az imipenem-re, 101 bár a β-laktám érzékenységre vonatkozó eltérés mechanizmusa nem ismert.

baktericid kezelést kell alkalmazni az Enterococcus endocarditis kezelésére (lásd füge., 202-2 és 202-3), valamint minden más endovaszkuláris fertőzésre is ajánlott. Azonban, mint már említettük, a β-laktámok nem könnyen baktericid enterococcusok, de a szinergikus, baktericid hatás általában elérni azzal a kiegészítéssel, aminoglikozid. In vitro az enterococcusok szinergizmusát úgy definiálják, hogy a kombináció 24 órás leölésének 2 log10-es növekedése nagyobb vagy egyenlő, mint a β-laktám (vagy glikopeptidek; lásd később) önmagában, ha az aminoglikozid koncentrációja nincs hatással a mikroorganizmus növekedési görbéjére (99.,9% – os csökkenés az antibiotikum kombinációból származó kezdő bakteriális inokulumból). Az aminoglikozidok, a gentamicin és a sztreptomicin az egyetlen két vegyület, amelyet a klinikai gyakorlatban a szinergikus hatás elérésére ajánlunk. Más aminoglikozidok alkalmazása erre a célra nem ajánlott (lásd később).

az aminoglikozidokkal szembeni magas szintű rezisztenciát a növekedés határozza meg 2000 mg/L, illetve 500 mg/L sztreptomicin és gentamicin koncentrációban, agyi szívinfúzió (bhi) agar vagy 1000 mg/L sztreptomicin esetén bhi húsleves használatakor., A HLR jelenléte mind a gentamicinnel, mind a sztreptomicinnel megszünteti ezeknek a vegyületeknek a szinergikus hatását a klinikai gyakorlatban. Az enterococcusok HLR-vel való megjelenését mindkét aminoglikozidra 1983102-ben jelentették, és azóta mind az E. faecalis, mind az E. faecium esetében nőtt. HLR, hogy a gentamicin többnyire jelenléte miatt egy bifunctional aminoglikozid-módosító enzim, AAC(6′)-IE-APH(2″)-Ia, hogy biztosít magas szintű ellenállás gentamicin (valamint a HLR és/vagy ellenállás synergism a tobramycin, netilmicin, sisomycin, kanamycin, amikacin, valamint de nem sztreptomicin)., A sztreptomicin HLR-je a 30-as évek riboszomális alegységében103 mutációinak, valamint sztreptomicin adenilil-transzferáz jelenlétének tudható be.102 a HLR jelenlétének értékelése az endovaszkuláris vagy súlyos fertőzéseket okozó Enterococcus izolátumok kezelésének standardja. Figyelmeztetésként mind az E. faecalis, mind az E. faecium (és az E. gallinarum) ritka izolátumai, amelyek Mic-je alacsonyabb, mint 500 mg / L (azaz, az APH(2″)-Ic enzim vagy más, még nem azonosított mechanizmusok jelenléte miatt rezisztens lehet a sejtfal-szerrel való kombináció szinergikus hatására. Ezért ezt a helyzetet figyelembe kell venni azoknál a betegeknél, akik nem reagálnak megfelelően a kombinációs terápia, aminoglikozidok a izolátumok jelentett, mint amelyek nem HLR, hogy aminoglikozidok.

a gentamicinen és sztreptomicinen kívüli aminoglikozidok nem ajánlottak enterococcus fertőzések kezelésére (kivéve az arbekacint és tobramicint E-ben)., faecalis, nem HLR, hogy gentamicin; lásd később), mert (1) amint azt korábban, a közös rezisztencia mechanizmusa gentamicin a klinikai izolátumok által közvetített Aac(6′)-Ie-Aph(2″)-Ia enzim, amely ellenállást biztosít ellenállás synergism minden aminoglikozidok általánosan elérhető az Egyesült Államokban, kivéve a sztreptomicin; (2) E., faecium (mint faj jellemző) termel egy aminoglikozid enzim, 6′-acetyltransferase (6′-Aac), hogy az eredmények a magasabb Egység tobramycin, valamint a kanamycin, netilmicin, valamint sisomicin, ami a veszteséget a szinergikus hatás a sejtfal ügynökök; valamint (3) a aph(3′)-IIIa gén (kódolás a kanamycin/neomycin phosphotransferase) gyakran megtalálható a enterococci meg biztosít HLR ellenállás-és/vagy ellenállás synergism a amikacin, valamint kanamycin., Japánban az aminoglikozid arbekacin klinikai alkalmazásra engedélyezett, és ez a vegyület stabilabbnak tűnik az AAC(6′)-Ie-Aph(2″)-ia enzim hatására. Azt is kimutatták, hogy az arbekacin in vitro szinergizmust mutatott az ampicillinnel kombinálva a bifunkciós enzimmel rendelkező enterococcusok 40% – ával szemben.104 ezért ez a vegyület hasznos lehet bizonyos HLR-aminoglikozidokkal rendelkező izolátumok esetében.

jellemzően a cefalosporinok gyenge aktivitást mutatnak az enterococcusok minden fajával szemben, két kivétellel., Az első a ceftriaxon (vagy cefotaxim) ampicillinnel kombinálva, amelyet az E. faecalis izolátumai által termelt endocarditis kezelésére használnak, amely HLR-t mutat minden aminoglikozidra (Lásd az 1.ábrát. 202-2).105,106 ennek a megközelítésnek az alapja az a megfigyelés, hogy az aminopenicillin alacsony koncentrációja képes lehet az alacsony molekulatömegű pbps 4 és 5 részleges telítődésére, de nem a pbps 2 és 3, amely ezután aktívan részt vehet a bakteriális sejtfal szintézisében., A cefotaxim (vagy ceftriaxon) hozzáadása a pbps 2 és 3 teljes telítettségét eredményezheti, ami az E. faecalis baktériumölő szinergikus hatását eredményezi107. (Ez a hatás nem figyelhető meg az E. faecium klinikai izolátumaiban.) Egy spanyolországi nyílt és nem randomizált vizsgálatban 43, E. faecalis endocarditisben szenvedő beteget kezeltek sikeresen (a 3 hónapos klinikai gyógyulási arány 67,4% volt) a ceftriaxon (2 g 12 óránként) és az ampicillin (2 g 4 óránként) kombinációjával, amelyet 6 héten át adtak.,105 egy nemrégiben 17 spanyol és 1 olasz kórházban végzett megfigyelési, nonrandomizált, összehasonlító multicentrikus kohorsz vizsgálat összehasonlította az ampicillin-gentamicint az ampicillin-ceftriaxon kombinációkkal az E. faecalis endocarditis esetében. Az antimikrobiális kezelés során nem volt különbség a mortalitásban (22% vs. 21%, P =.81) vagy 3 hónapos követés esetén (8% vs. 7%, P = .72), az antimikrobiális szerek megváltozását igénylő kezelési kudarc esetén (1% vs. 2%, P = .54), vagy relapszusokban (3% vs. 4%, P = .67)., Fontos, hogy a nemkívánatos események miatt (főként a kreatinin-értékek emelkedése miatt) az antibiotikum-kezelés megszakítása sokkal gyakoribb volt a gentamicin-karon, mint az ampicillint és ceftriaxont kapó betegeknél (25% vs .1%, p <.001), (≥25% – os növekedés a kiindulási kreatinin-koncentrációban; 23% vs. 0%, P <.001), jelezve, hogy a ceftriaxon-ampicillin jó alternatíva az aminoglikozid toxicitás kockázatának kitett betegeknél, ha nem a választott terápia.,106 A Ceftobiprole és a ceftarolin a cefalosporinok új generációjának példái, amelyek fokozott affinitással rendelkeznek számos rezisztens faj, elsősorban a meticillin-rezisztens S. aureus pbp2a PBP-jével szemben, amelyek viszonylag jó hatással vannak az E. faecalis klinikai izolátumaira, de nem ampicillin-rezisztens E. faecium.108 Ceftobiprole hatásos tevékenység ellen β-laktamáz termelő, valamint a vancomycin-rezisztens törzsek E. faecalis, kiállított synergism aminoglikozidokkal ellen kiválasztott izolátumok az E. faecalis, valamint a tevékenység hasonló volt ampicillin in vivo egér peritonitis modell.108