A legidősebb fia Henry II és Catherine de Médicis, Francis volt házas április 1558 Mary Stuart, skót királynő és unokahúga François, duc de Guise, és Károly, bíboros Lorraine. Egy beteges és gyenge akaratú fiatalember, Francis a Guises eszközévé vált, aki lehetőséget látott a hatalomnak és lehetőséget, hogy megtörje a hugenotta erejét a királyságon belül., A Guise-ok legyőzése érdekében Louis de Bourbon, de Condé herceg és hugenotta vezetője Amboise összeesküvését (1560 márciusa), egy abortív államcsínyt tervezte, amelyben néhány hugenotta körülvette az Amboise-I Château-t, és megpróbálta elfoglalni a királyt. Az összeesküvést kegyetlenül letették, és kudarca megerősítette a Guises hatalmát. Ez viszont megijesztette Francis anyját, Catherine-t, aki aztán megpróbálta egyensúlyba hozni a helyzetet azáltal, hogy biztosította a mérsékelt Michel De L ‘ Hospital kancellárrá történő kinevezését.,

a béke elnyerésének és az udvari pénzügyek helyreállításának reményében a tábornokot behívták, de Francis nem sokkal az orléans-i ülés kezdete után meghalt. Halála átmenetileg véget vetett Guises uralmának, és megmentette Condét, akit hazaárulás vádjával halálra ítéltek. Ferencet öccse, IX. Károly követte.