Español

összefoglaló

• a molibdén atom a molibdén-kofaktor része az emberi négy enzim aktív helyén: szulfit-oxidáz, xantin-oxidáz, aldehid-oxidáz és mitokondriális amidoxime redukáló komponens. (További információ)
• a túlzott molibdénbevitel halálos rézhiányos betegségeket okoz a legeltetett állatokban., A bendőjük a magas szulfidképződés helyszíne, a molibdén kénnel való kölcsönhatása tiomolibdátok képződését eredményezi. A tetratiomolibdát, egy tiomolibdát négy kénatommal, komplexeket képezhet réznel, megakadályozva annak felszívódását és blokkolva a rézfüggő enzimek aktivitását. (További információ)
• emberben a Wilson-kór kezelésére tetratiomolibdát-terápiát fejlesztettek ki, amely genetikai betegség, amelyben a réz felhalmozódása a szövetekben máj-és agykárosodáshoz vezet., Újabban a tetratiomolibdát alkalmazását vizsgálták rák és gyulladásos betegségek kezelésére. (További információ)
• a molibdén-kofaktor bioszintetikus útjának mutációi az összes molibdénfüggő enzim kombinált hiányához vezetnek. Az A típusú molibdén-kofaktor-hiány a MOCS1 gén mutációinak köszönhető, míg a B típusú hiányt a MOCS2 mutációi okozzák., Mind az A, mind a B típusú hiányosságok a szulfit-oxidáz aktivitás elvesztését eredményezik, amelyet izolált szulfit-oxidáz-hiányban is megfigyeltek, és amelyet az érintett betegeknél súlyos neurológiai rendellenességek jellemeznek. (További információ)
• a molibdén-kofaktor hiányára vonatkozó új kezelési lehetőségeket mérlegelik. Az A típusú hiányban szenvedő betegek ciklikus piranopterin-monofoszfát-kiegészítése korrigálhatja az anyagcsere-rendellenességet és megelőzheti a neurológiai károsodást. A B típusú hiányban szenvedő betegek nem rendelkeznek ezzel a molekulával, ezért nem részesülhetnek ebből a kezelésből., Egy nemrégiben készült tanulmány azonban kimutatta, hogy ezekben a betegekben a piridoxin-kiegészítés enyhítheti a szenvedést a rohamok megszüntetésével. (További információ)
• az élelmiszerek molibdéntartalma a talaj molibdéntartalmától függ, ami jelentősen változhat. A nyelőcsőrák előfordulási gyakoriságának változása világszerte összefügg a talajok és az élelmiszerek molibdén tartalmával. Hasonló megfigyelések történtek annak érdekében, hogy azonosítsák a népesség hosszabb élettartamához kapcsolódó tényezőket. (További információ)

a molibdén nélkülözhetetlen nyomelem gyakorlatilag minden életforma számára., Számos olyan enzim kofaktoraként működik, amelyek katalizálják a globális szén -, nitrogén-és kénciklusok fontos kémiai átalakulásait (1). Így a molibdén-függő enzimek nemcsak az emberi egészségre, hanem az ökoszisztéma egészségére is szükségesek.

Function

a molibdén atom biológiai formája egy szerves molekula, amelyet molibdén-kofaktornak (Moco) neveznek, amely a Moco-tartalmú enzimek (molibdoenzimek) (2) aktív helyén található., Emberben ismert, hogy a molibdén négy enzim kofaktoraként működik:

• a szulfit-oxidáz katalizálja a szulfit szulfátgá történő átalakulását, amely a kéntartalmú aminosavak (metionin és cisztein) metabolizmusához szükséges reakció.
• a xantin-oxidáz katalizálja a nukleotidok (a DNS és az RNS prekurzorai) lebontását, hogy húgysavat képezzenek, ami hozzájárul a vér plazma antioxidáns kapacitásához.,
• aldehid-oxidáz és xantin-oxidáz katalizálja a hidroxilációs reakciókat, amelyek számos különböző, hasonló kémiai szerkezetű molekulát tartalmaznak. A xantin-oxidáz és az aldehid-oxidáz szintén szerepet játszik a gyógyszerek és toxinok metabolizmusában (3).
• a mitokondriális amidoxim redukáló komponenst (mARC) csak a közelmúltban írták le (4), pontos funkcióját vizsgálják. Az első vizsgálatok azt mutatták, hogy a mARC háromkomponensű enzimrendszert képez citokróm b5 és NADH citokróm B5 reduktázzal, amely katalizálja a mutagén N-hidroxilált bázisok méregtelenítését (5).,ezeknek az enzimeknek a

, a szulfit-oxidázról ismert, hogy döntő fontosságú az emberi egészség szempontjából. Az örökletes xantinuria, amelyet a xantin-oxidáz (1.típus) hiánya vagy mind a xantin-oxidáz, mind az aldehid-oxidáz (2. típus) hiánya jellemez, tünetmentes lehet (6). Az esetek kevesebb mint felében azonban az érintett egyének változó súlyosságú egészségügyi kérdéseket mutatnak (7, 8).

Tápanyagkölcsönhatások

réz

egy korai vizsgálat arról számolt be, hogy a cirokból származó molibdénbevitel 500 µg/nap és 1500 µg/nap növelte a vizelettel történő rézkiválasztást (2)., Egy újabb, jól kontrollált vizsgálat eredményei azonban azt mutatták, hogy a nagyon magas étkezési molibdénbevitel (legfeljebb 1500 µg/nap) nem befolyásolta hátrányosan a réz táplálkozási állapotát nyolc egészséges fiatal férfi esetében (9).

Tetratiomolybdate

a túlzott étkezési molibdén a legeltetett állatok (kérődzők) rézhiányát eredményezte. A kérődzők emésztőrendszerében a kén – és molibdént tartalmazó vegyületek, úgynevezett tiomolibdátok képződése megakadályozza a réz felszívódását, és végzetes rézfüggő rendellenességeket okozhat (10)., Tetrathiomolybdate (TM) egy olyan molekula, amely képes formában, magas affinitású komplexek, réz, kontrolling ingyenes réz (réz -, hogy nem köteles ismert), valamint gátolja a réz kísérők pedig réz-tartalmú enzimek (11, 12). A TM azon képességét, hogy csökkentse a szabad réz szintjét, kihasználja a Wilson-kór kezelésében, egy genetikai rendellenességben, amelyet a máj-és neurológiai rendellenességekért felelős szövetekben a réz felhalmozódása jellemez. A neurológiai romlás összefüggésbe hozható a neurológiai betegeket bemutató szérumban lévő szabad réz toxikus szintjével., Úgy tűnik, hogy a TM-terápia képes stabilizálni a neurológiai állapotot, és megakadályozni a neurológiai romlást ezeknél a betegeknél, szemben a szokásos kezdeti választott kezeléssel (13).

a réz szintén szükséges kofaktor a gyulladásban és angiogenezisben részt vevő enzimek számára, amelyekről ismert, hogy felgyorsítják a rák progresszióját és metasztázisát. A TM-et alkalmazó rézdepléciós vizsgálatokat előrehaladott malignus betegségekben szenvedő betegeknél kezdték meg a betegség progressziójának vagy a relapszusnak a megelőzése céljából., Ezek a kísérleti vizsgálatok ígéretes eredményeket mutattak metasztatikus veserákban (14), metasztatikus colorectalis rákban (15) és a relapszus magas kockázatával járó emlőrákban (16). A TM viszonylag jól tolerált és stabilizált betegség volt, vagy megelőzte a relapszust a réz kimerülésével összefüggésben., TM hatékonyságát is vizsgálták az állati modellek gyulladásos, valamint az immunrendszer kapcsolatos betegségek (17, 18), valamint, ezen a ponton, klinikai vizsgálatokra van szükség annak megállapításához, hogy a réz kimerülése stabilizálódhat betegségek, valamint javítja a túlélést, az emberek, ahogy azt egy próba TM kezelés a betegek biliaris cirrhosis (19).

hiányosság

az étkezési molibdénhiányt soha nem figyelték meg egészséges embereknél (2).,

szerzett molibdénhiány

a szerzett molibdénhiány egyetlen dokumentált esete a Crohn-betegségben szenvedő betegeknél fordult elő hosszú távú teljes parenterális táplálás (TPN) esetén, a TPN-megoldáshoz hozzáadott molibdén nélkül (20). A betegnél gyors szív-és légzési sebesség, fejfájás és éjszakai vakság alakult ki, és végül kómába esett. A páciensnél húgysavtermelési és kénes aminosav-anyagcsere-rendellenességeket diagnosztizáltak., A beteg klinikai állapota javult, és az aminosav-intolerancia eltűnt, amikor a TPN-oldatot megszüntették, ehelyett ammónium-molibdát (160 µg/nap) formájában molibdénnel egészítették ki (20).

örökölt molibdén kofaktor-hiány

mivel a molibdén csak a Moco formájában működik emberben, a Moco metabolizmus bármilyen zavara megzavarhatja az összes molibdoenzim működését., A molibdén lényegességének jelenlegi megértése emberben nagyrészt a Moco hiánya által okozott Nagyon ritka veleszületett anyagcserezavarokkal rendelkező egyének vizsgálatán alapul. A Moco-t egy többlépcsős metabolikus úton szintetizálják, amely négy gént tartalmaz: MOCS1, MOCS2, MOCS3 és GPHN (1.ábra). Eddig több mint 60 mutációt azonosítottak, amelyek főként a MOCS1-et és a MOCS2-t érintették (21).

a funkcionális Moco hiánya közvetlen hatással van a molibdoenzimek aktivitására., A szulfit-oxidáz-aktivitás hiányával járó anyagcserezavarok közé tartozik a szulfit, a taurin, az S-szulfocisztein és a tioszulfát felhalmozódása (lásd az alábbi 2.ábrát). Ez a metabolikus profil megegyezik az izolált szulfit-oxidáz-hiányban (ISOD) megfigyeltekkel, amely a suox gén mutációi által okozott öröklött állapot, amely a szulfit-oxidázra kódol (22). Az ISOD-hoz képest a Moco-hiány (MocoD) szintén befolyásolja a xantin útját, és hipoxantin és xantin felhalmozódásához, valamint alacsony vagy nem kimutatható húgysavszinthez vezet a vérben (lásd az alábbi 3.ábrát)., A MocoD-ot és az ISOD-ot világszerte több mint 100 személynél diagnosztizálták. A MocoD globális előfordulását azonban valószínűleg alábecsülik a diagnosztizálás vagy a jelentés elmulasztása miatt (21, 23, 24). Mindkét rendellenesség recesszív tulajdonságokból ered, ami azt jelenti, hogy csak azok a személyek fejlesztik ki a betegséget, akik a kóros gén két példányát öröklik (mindegyik szülőtől egy). Egyének, akik öröklik csak egy példányát a kóros gén ismert hordozói a tulajdonság, de nem mutatnak tüneteket., Az ISOD és a MocoD a terhesség viszonylag korai szakaszában (10-14 hetes vemhesség) diagnosztizálható amnionsejt és korion villus mintavétel alkalmazásával végzett enzimaktivitási vizsgálatokkal és genetikai vizsgálatokkal (23, 25).

MocoD és ISOD jellemzően az élet első napjaiban fordul elő, bár néhány esetben a mocod késői bemutatása már leírt (26-28)., Az ISOD és a MocoD szulfit-oxidáz aktivitásának csökkenése súlyos neurológiai diszfunkcióhoz vezet, amelyet agyi atrófia, mentális retardáció, intracable rohamok, valamint a szemlencsék diszlokációja jellemez. Jelenleg nem világos, hogy a neurológiai hatások egy toxikus metabolit, például szulfit vagy nem megfelelő szulfáttermelés felhalmozódásának következményei-e. Az ISoD-ban és MocoD-ban szenvedő betegeknél α-amino-adipikus szemialdehid (α-Aasa) (29) fokozott kiválasztódását is észlelték., az α – Aasa akkumuláció a piridoxin-függő epilepsziában szenvedő betegeknél megfigyelt α-AASA-dehidrogenáz hiány metabolikus aláírása. Ezekben az egyénekben az enzimatikus hiány az α-Aasa és ciklikus formája, a piperidein-6-karboxilát (P6C) növekedését okozza. A P6C csapdába ejtheti a piridoxal-5-foszfátot( PLP), a B6-vitamin (piridoxin) aktív formáját, ami a PLP hiányához vezet, amelyet kiegészítő piridoxinnal korrigálnak. A PLP csökkenését figyelték meg az ISOD és MocoD betegek cerebrospinális folyadékában is (30)., Nem világos, hogy a szulfit felelős-e az α-Aasa felhalmozódásáért, valamint a PLP hiányáért ISOD-ban és MocoD-ban szenvedő betegeknél. Mindazonáltal a mocod-ban szenvedő betegek piridoxin-és folsav-pótlása sikeresen normalizálta a PLP-szintet, és két, MOCS2-ben (MocoD B típusú) mutációjú betegnél (31) megszüntette a görcsrohamokat. Bár a rohamellenes gyógyszerek és a kéntartalmú aminosavak étrendi korlátozása bizonyos esetekben (32) előnyös lehet, A MOCS2, a GPHN (MocoD C típusú) vagy a SUOX gének mutációival rendelkező betegek esetében nincs kezelési lehetőség., A piridoxin-kiegészítés egy új lehetőség, amelyet figyelembe kell venni a betegek specifikus klinikai jellemzőinek enyhítésére.

ciklikus piranopterin-monofoszfátot (cPMP) alkalmazó sikeres kezelést írtak le a MOCS1 gén mutációival rendelkező betegek esetében, és retrospektív megközelítést alkalmazó klinikai vizsgálat folyik annak biztonságosságának értékelésére. A MOCS1 gén szabályozza a Moco bioszintetikus út kezdeti lépését, katalizálva a guanozin-trifoszfát cPMP-be történő átalakulását. Ezért a MOCS1 gén mutációival rendelkező betegek nem rendelkeznek cPMP-vel., A CPMP naponta történő alkalmazása a betegek számára megoldotta a hibás szulfit-oxidáz-és xantinpályákkal kapcsolatos összes metabolikus rendellenességet, és megakadályozta a neurológiai romlás további jeleit (33, 34). A siker biztosításához elengedhetetlen a korai diagnózis és a kezelés megkezdése (34). Mivel a CPMP helyettesítő terápia csak az A típusú MocoD számára előnyös, további kezelési módszerekre van szükség.

a molibdén ajánlott étrendi juttatását (RDA)

az ajánlott étrendi támogatást (RDA) Legutóbb 2001 januárjában módosították (2)., Ez alapján az eredmények a táplálkozási egyensúly végzett vizsgálatok nyolc, egészséges fiatal férfiak ellenőrzött laboratóriumi körülmények között (35, 36). A molibdén RDA-értékeit az 1.táblázat tartalmazza mikrogramm (µg)/nap kor és nem szerint. A csecsemők számára a megfelelő bevitel (AI) szintjét kizárólag az emberi tejből származó átlagos molibdénbevitel alapján határozták meg.