KLINIKAI FARMAKOLÓGIAI

hatásmechanizmus

az Azithromycin egy makrolid antibakteriális gyógyszer

Farmakodinámiás

állatkísérletes modellek a fertőzés, az antibakteriális tevékenység, az azitromicin jelenik meg, hogy összehasonlítsa az arány alatti terület a koncentráció-idő görbe minimális gátló koncentráció (AUC/MIC) forcertain kórokozók (S. pneumoniae, a S. aureus)., Az azitromicinnel végzett klinikai vizsgálatok során a klinikai és mikrobiológiai gyógyításhoz legjobban társuló fő farmakokinetikai/farmakodinamikai paramétert nem sikerült tisztázni.

Szívelektrofiziológia

a QTc-intervallum megnyúlását egy randomizált, placebo-kontrollos párhuzamos vizsgálatban tanulmányozták 116 healthysubjects-ben, akik vagy klorokint (1000 mg) kaptak önmagában vagy orális azitromicinnel(500 mg, 1000 mg és 1500 mg naponta egyszer) kombinálva. Az azitromicin egyidejű alkalmazása dózis – és koncentrációfüggő módon növelte a QTcinterval értéket., Az önmagában alkalmazott klorokinhoz képest a QTcF átlagos (95%-os felső konfidencia-határ) növekedése 5 (10) ms, 7 (12) ms és 9 (14)ms volt 500 mg, 1000 mg és 1500 mg azitromicin együttes alkalmazásával.

mivel az azitromicin átlagos Cmax-értéke egy 1 órán át adott 500 mg IV-es dózis után magasabb, mint az azitromicin Themean Cmax-értéke egy 1500 mg-os orális adag beadása után, lehetséges, hogy a QTcmay-t nagyobb mértékben meg lehet hosszabbítani az IV azitromicinnel, 500 mg-os egyórás infúzió közvetlen közelében.,

Farmakokinetika

A betegek kórházba közösségben szerzett tüdőgyulladás fogadó egyetlen napi egy-hourintravenous infúziók 2 5 napig 500 mg azithromycin koncentrációban 2 mg/mL, a meanCmax ± S. D. elérte a 3.63 ± 1.60 mcg/mL, míg a 24-órás minimális szinten volt 0.20 ± 0.15 mcg/mL, a AUC24 volt 9.60 ± 4.80 mcg·hr/mL.

A Cmax, 24 órás vályú AUC24 értékek 1.14 ± 0.14 mcg/mL, 0.18 ± 0.02 mcg/mL, and8.03 ± 0.,86 mcg * óra / mL normál önkénteseknél, akik 3 órás intravénás infúziót kaptak 500 mg azitromicint 1 mg/mL koncentrációban. Hasonló farmakokinetikai értékeket kaptunk a közösségben szerzett tüdőgyulladással kórházba került betegeknél, akik ugyanazt a 3 órás dózisot kaptákegimen 2-5 napig.

az 500 mg-os napi 1. és 5. dózis után a plazma farmakokinetikai paramétereinek összehasonlítása csak a Cmax 8% – os emelkedését mutatta, de az auc24 61% – os növekedése a C24 minimális szintjének háromszoros emelkedését tükrözte.,

Eloszlás

az azitromicin szérumfehérje-kötődése a humán expozíciót megközelítő koncentrációtartományban változó, 0, 02 mcg/mL-nél 51% – ról 2 mcg/mL-nél 7% – ra csökken.

azitromicin intravénás infúzióját követően a Szövetkoncentráció nem alakult ki, de orális alkalmazást követően emberben azitromicin behatolt a szövetekbe, beleértve a bőrt, a tüdőt, a mandulát és a méhnyakot.

a szöveti szinteket 7 nőgyógyászati betegnél 500 mg azitromicin egyszeri orális adagját követően határozták meg., Körülbelül 17 hr adagolás után, az azitromicin koncentráció 2.7 mcg/g a petefészek-szövet, 3.5 mcg/g szövet a méh, illetve 3,3 mcg/g salpinx. Az első napon 500 mg-os kezelést követően, amelyet napi 250 mg követett 4 napig, a cerebrospinális folyadék koncentrációja kevesebb, mint 0, 01 mcg / mL volt nem gyulladt meninges jelenlétében.

metabolizmus

In vitro és in vivo vizsgálatokat nem végeztek az azitromicin metabolizmusának értékelésére.,

Megszüntetése

Plazma koncentráció, az azitromicin egyszeri 500 mg szájon át, valamint a IV adag csökkent polyphasic minta egy látszólagos plazma clearance 630 mL/min, illetve terminális eliminációs halflife 68 hr. A hosszan tartó terminális felezési a gondolat, hogy mivel kiterjedt felvételi, valamint az azt követő kiadása gyógyszer, a szövetek.,

egy többadagos vizsgálatban 12 normál önkéntesnél, akik 500 mg (1 mg/mL) egyórás intravenousmax adagolási rendet alkalmaztak öt napon keresztül, a beadott azitromicin dózis mennyisége 24 órán belül kiválasztódott a vizelettel, körülbelül 11% volt az 1.adag után, és 14% az 5. adag után. Ezek az értékek nagyobbak, mint az azitromicin orális beadása után a vizelettel változatlan formában ürülő 6%. Az epével történő ürítés a változatlan formában történő elimináció egyik fő módja, Szájon át történő alkalmazást követően.,

specifikus populációkat

veseelégtelenség

azitromicin farmakokinetikáját 42, különböző mértékű vesekárosodásban szenvedő (21-85 éves) felnőttnél vizsgálták. Következő a szájon át egyetlen 1000 mg azitromicin, Cmax pedig AUC0-120-kal nőtt 5.1%, illetve 4,2% – os, illetve egyéneknél enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban (GFR 10 80 mL/min), mint tantárgyak, normál vesefunkció (GFR >80 mL/min)., Az átlagos Cmax és AUC0-120 61% – kal, illetve 35% – kal nőtt súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (GFR <10 mL/perc) a normál vesefunkciójú betegekhez képest (GFR >80 mL/perc).

májelégtelenség

az azitromicin farmakokinetikáját májkárosodásban szenvedő betegeknél nem igazolták.

nem

nincs szignifikáns különbség az azitromicin eloszlásában férfi és női alanyok között. A nem alapján nem javasolt az adagolás módosítása.,

időskorú önkénteseken nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatokat intravénás azitromicinnel. Az azitromicin farmakokinetikája az idősebb (65-85 éves) önkéntesekben történő orális alkalmazást követően hasonló volt az 5 napos terápiás kezelés fiatalabb (18-40 éves) önkénteseinél alkalmazott farmakokinetikához. .

gyermekgyógyászati betegek

intravénás azitromicinnel végzett farmakokinetikai vizsgálatokat nem végeztek gyermekeknél.,

Gyógyszerkölcsönhatások

gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatokat végeztek orális azitromicinnel és más, valószínűleg együttadandó gyógyszerekkel. Az azitromicin más gyógyszerek farmakokinetikájára gyakorolt hatását az 1. táblázat mutatja, az egyéb gyógyszereknek az azitromicin farmakokinetikájára gyakorolt hatását a 2. táblázat mutatja.

azitromicin terápiás dózisokban történő együttes alkalmazása szerény hatást gyakorolt az 1. táblázatban felsorolt gyógyszerek farmakokinetikájára. Az azitromicinnel történő együttadás esetén az 1. táblázatban felsorolt gyógyszerek dózismódosítása nem javasolt.,

azitromicin efavirenzzel vagy flukonazollal történő együttes alkalmazása szerény hatást gyakorolt az azitromicin farmakokinetikájára. A Nelfinavir jelentősen növelte az azitromicin Cmax-és AUC-értékét. A 2. táblázatban felsorolt gyógyszerekkel történő alkalmazás esetén az azitromicin dózismódosítása nem javasolt .

1. táblázat. Gyógyszerkölcsönhatások: az együttadott gyógyszerek farmakokinetikai paraméterei azitromicin jelenlétében

2. táblázat. Gyógyszerkölcsönhatások: az azitromicin farmakokinetikai paraméterei az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek jelenlétében .,

Mikrobiológia

hatásmechanizmus

Azitromicin aktusok a kötelező, hogy a 23-AS rrns az 50-es években ribosomal alegység az érzékeny mikroorganizmusok gátolja a bakteriális fehérjeszintézist, valamint akadályozza a közgyűlés az 50-es években ribosomal alegység.

rezisztencia

azitromicin eritromicinnel keresztrezisztenciát mutat. Az azitromicinnel szembeni rezisztencia leggyakrabban előforduló mechanizmusa a 23S rRNS cél módosítása, leggyakrabban metilezéssel., A riboszomális módosítások meghatározhatják a keresztrezisztenciát más makrolidokkal, linkozamidokkal és a B-streptograminnal (MLSB fenotípus) szemben.

antimikrobiális aktivitás

azitromicin aktívnak bizonyult a következő mikroorganizmusokkal szemben, mind in vitro, mind klinikai fertőzések esetén.,

Gram-positive Bacteria

Staphylococcus aureus
Streptococcus pneumoniae

Gram-negative Bacteria

Haemophilus influenzae
Moraxella catarrhalis
Neisseria gonorrhoeae
Legionella pneumophila

Other Bacteria

Chlamydophila pneumoniae
Chlamydia trachomatis
Mycoplasma hominis
Mycoplasma pneumoniae

The following in vitro data are available, but their clinical significance is unknown., A következő baktériumok legalább 90% – a mutat in vitro minimális gátló koncentrációt (MIC), amely kisebb vagy egyenlő az azitromicin érzékeny töréspontjával a hasonló nemhez vagy szervezetcsoporthoz tartozó izolátumok ellen. Az azitromicin hatásosságát azonban az e baktériumok által okozott klinikai fertőzések kezelésében nem igazolták megfelelő és jól kontrollált klinikai vizsgálatokban.,

Aerob Gram-Pozitív Baktériumok

Streptococcusok (Csoportok, C, F, G)
Viridans csoport streptococcus

Gram-Negatív Baktériumok

Bordetella pertussis

Anaerob Baktériumok

Peptostreptococcus faj
Prevotella bivia

Egyéb Baktériumok

Ureaplasma urealyticum

Érzékenységi Vizsgálat

A konkrét információt, érzékenység vizsgálat értelmezési szempontok, illetve a hozzá kapcsolódó vizsgálati módszereket, valamint minőség-ellenőrzési standardok által elismert FDA által a ezt a gyógyszert, olvassa: https://www.fda.gov/STIC.,

állatgyógyászati toxicitást és/vagy farmakológiát

Foszfolipidózist (intracelluláris foszfolipid akkumuláció) figyeltek meg egerek, patkányok és kutyák egyes szöveteiben azitromicin többszöri orális adagjával. Számos szervrendszerben (pl. szem -, hátgyökér-ganglionok, máj -, epehólyag -, vese -, lép-és/vagy hasnyálmirigy) kimutatták azitromicinnel kezelt kutyákban és patkányokban olyan dózisokban, amelyek a testfelszín alapján kifejezve hasonlóak vagy kisebbek, mint a legmagasabb ajánlott felnőtt humán dózis., Ez a hatás az azitromicin-kezelés abbahagyása után reverzibilisnek bizonyult. Alapján a farmakokinetikai adatok, phospholipidosis már láttuk, a patkány (50 mg/kg/nap adagot) a megfigyelt maximális plazmakoncentráció 1.3 mcg/mL-es (1,6-szerese a megfigyelt Cmax 0.821 mcg /mL a felnőtt adag 2 g.) Hasonlóképpen, bebizonyosodott, a kutya (10 mg/kg/nap adagot) a megfigyelt maximális szérum koncentrációja 1 mcg /mL (1.2 alkalommal a megfigyelt Cmax 0.821 mcg /mL a felnőtt adag 2 g).,

Foszfolipidózist figyeltek meg 18 napig 30 mg/ttkg/nap adagban adagolt újszülött patkányokban is, ami kevesebb, mint a testfelszín alapján 60 mg/ttkg gyermekgyógyászati adag. 10 napon át 40 mg/ttkg/nap adaggal kezelt újszülött patkányoknál nem figyelték meg, az átlagos maximális szérumkoncentráció 1,86 mcg /ml volt, ami körülbelül 1,5-szerese a gyermekgyógyászati adagban mért 1,27 mcg/ml Cmax-nak. Foszfolipidózist figyeltek meg újszülött kutyáknál (10 mg/ttkg/nap), a maximális átlagos teljes vérkoncentráció 3, 54 mcg /ml, körülbelül 3-szorosa a gyermekgyógyászati dózis Cmax-jának., A leletek jelentősége állatokra és emberre nézve nem ismert.

klinikai vizsgálatok

közösség által szerzett Pneumonia

az Egyesült Államokban végzett, közösségben szerzett pneumonia kontrollos vizsgálatával.,, az azitromicint (500 mg egyszeri napi adagban, intravénás úton 2-5 napig, majd 500 mg/nap, szájon át, 7-10 napos kezelés befejezéséig) a cefuroximhoz hasonlították (2250 mg/nap három részre osztott dózisban, intravénás úton 2-5 napig, majd 1000 mg/nap két részre osztva, szájon át, 7-10 napos kezelés befejezéséig), eritromicinnel vagy anélkül. A klinikai hatékonyság szempontjából értékelhető 291 beteg esetében a klinikai kimenetel aránya, azaz,among the 277 patients seen at 10 to 14 days post-therapy were as follows:

Clinical Outcome	Azithromycin	Comparator
Cure	46%	44%
Improved	32%	30%
Success (Cure + Improved)	78%	74%

In a separate, uncontrolled clinical and microbiological trial performed in the U.,S., 94, közösségben szerzett tüdőgyulladásban szenvedő beteg, akik azitromicint ugyanabban a kezelési rendben kapták, értékelhető volt a klinikai hatékonyság szempontjából. A klinikai kimenetel aránya, azaz,d siker (cure + jobb) között, a betegek 84 láttam 10-14 nap utáni terápia a következők voltak:

Klinikai eredmények	Azitromicin
Gyógymód	60%
Jobb	29%
Siker (Cure + Jobb)	89%

Mikrobiológiai meghatározás mindkét vizsgálatban a kezelés előtti látogatás, illetve adott esetben voltak újraértékelik a későbbi látogatások., Szerológiai vizsgálatot végeztek a kiindulási és a végső látogatási mintákon. A következő kombinált vélelmezett bakteriológiai felszámolási árak kapott az értékelhető csoportok:

Kombinált Bakteriológiai Felszámolási Árak a Azitromicin:

A feltételezett bakteriológiai eredmények a 10-14 nappal a műtét utáni kezelés a kezelt betegek azitromicin bizonyíték (szerológiai és/vagy kultúra) az atípusos kórokozók, mind a vizsgálatok a következők voltak: