FARMACOLOGIA CLINICA

Meccanismo d’azione

Lubiprostone è un attivatore del canale del cloruro ad azione locale che migliora una secrezione di liquidi intestinali ricchi di cloruro senza alterare le concentrazioni di sodio e potassio nel siero. Lubiprostone agisce attivando specificamente ClC-2, che è un normale costituente della membrana apicale dell’intestino umano, in una proteina chinasi A—moda indipendente.,

Aumentando la secrezione di liquidi intestinali, lubiprostone aumenta la motilità nell’intestino, facilitando così il passaggio delle feci e alleviando i sintomi associati alla stitichezza idiopatica cronica. Gli studi sulle cellule a morsetto patch nelle linee cellulari umane hanno indicato che la maggior parte dell’attività biologica benefica di lubiprostone e dei suoi metaboliti è osservata solo sulla porzione apicale (luminale) dell’epitelio gastrointestinale.,

Lubiprostone, tramite l’attivazione dei canali apicali ClC-2 nelle cellule epiteliali intestinali, bypassa l’azione antisecretoria degli oppiacei che risulta dalla soppressione dell’eccitabilità del neurone secretomotore.

L’attivazione di CLC-2 da parte di lubiprostone ha anche dimostrato di stimolare il recupero della funzione di barriera della mucosa e ridurre la permeabilità intestinale attraverso il ripristino di complessi proteici a giunzione stretta negli studi ex vivo sull’intestino porcino ischemico.,

Farmacodinamica

Sebbene gli effetti farmacologici di lubiprostone nell’uomo non siano stati completamente valutati, studi su animali hanno dimostrato che la somministrazione orale di lubiprostone aumenta il trasporto di ioni cloruro nel lume intestinale, aumenta la secrezione di liquidi nelle viscere e migliora il transito fecale.

Farmacocinetica

Dopo somministrazione orale, le concentrazioni di lubiprostone nel plasma sono inferiori al livello di quantificazione (10 pg/mL)., Pertanto, i parametri farmacocinetici standard come l’area sotto la curva (AUC), la concentrazione massima (Cmax) e l’emivita (t½) non possono essere calcolati in modo affidabile. Tuttavia, i parametri farmacocinetici di M3 (unico metabolita attivo misurabile di lubiprostone) sono stati caratterizzati.

Assorbimento

Le concentrazioni plasmatiche di picco di M3, dopo una singola dose orale di 24 mcg di lubiprostone, si sono verificate a circa 1,1 ore. La Cmax era di 41,5 pg / mL e l’AUC0-t media era di 57,1 pg * h / mL., L’AUC0 – t di M3 aumenta la dose proporzionalmente dopo dosi singole di 24-mcg e 144-mcg di lubiprostone (6 volte la dose massima raccomandata di 24 mcg).

Effetto alimentare

È stato condotto uno studio con una singola dose di 72 mcg di lubiprostone marcato con 3H (3 volte la dose massima raccomandata di 24 mcg) per valutare il potenziale di un effetto alimentare sull’assorbimento, sul metabolismo e sull’escrezione di lubiprostone. I parametri farmacocinetici della radioattività totale hanno dimostrato che la Cmax è diminuita del 55% mentre l’AUC0-∞ è rimasta invariata quando lubiprostone è stato somministrato con un pasto ricco di grassi., La rilevanza clinica dell’effetto del cibo sulla farmacocinetica di lubiprostone non è chiara. Tuttavia, lubiprostone è stato somministrato con cibo e acqua nella maggior parte degli studi clinici.

Distribuzione

Studi in vitro sul legame proteico indicano che lubiprostone è legato per circa il 94% alle proteine plasmatiche umane.

Eliminazione

Metabolismo

Lubiprostone viene rapidamente ed estesamente metabolizzato mediante riduzione di 15 posizioni, α-catena β-ossidazione e ω-catena ω-ossidazione., Studi in vitro con microsomi epatici umani indicano che gli isoenzimi del citocromo P450 non sono coinvolti nel metabolismo di lubiprostone. Ulteriori studi in vitro indicano che M3, un metabolita di lubiprostone, è formato dalla riduzione della frazione 15-carbonilica ad una frazione idrossi da microsomiale carbonil reduttasi. M3 costituisce meno del 10% della dose di lubiprostone radiomarcato.

Studi su animali hanno dimostrato che il metabolismo di lubiprostone si verifica rapidamente all’interno dello stomaco e del digiuno, molto probabilmente in assenza di qualsiasi assorbimento sistemico.,

Escrezione

Lubiprostone non può essere rilevato nel plasma; tuttavia, M3 ha una t che varia da 0,9 a 1,4 ore. Dopo una singola dose orale di 72 mcg di lubiprostone marcato con 3H, il 60% della radioattività totale somministrata è stato recuperato nelle urine entro 24 ore e il 30% della radioattività totale somministrata è stato recuperato nelle feci entro 168 ore. Lubiprostone e M3 sono rilevati solo in tracce nelle feci umane.

Popolazioni specifiche

Pazienti di sesso maschile e femminile

La farmacocinetica di M3 era simile tra soggetti di sesso maschile e femminile.,

Pazienti con compromissione renale

Sedici soggetti, di età compresa tra 34 e 47 anni (8 soggetti con compromissione renale grave che hanno richiesto emodialisi e 8 soggetti di controllo con funzionalità renale normale ), hanno ricevuto una singola dose orale di Amitiza da 24 mcg. Dopo somministrazione, le concentrazioni plasmatiche di lubiprostone sono risultate inferiori al limite di quantificazione (10 pg/mL). Le concentrazioni plasmatiche di M3 rientravano nell’intervallo di esposizione derivante dalla precedente esperienza clinica con Amitiza.,

Pazienti con compromissione epatica

Venticinque soggetti, di età compresa tra 38 e 78 anni (9 con compromissione epatica grave , 8 con compromissione moderata e 8 con funzionalità epatica normale), hanno ricevuto 12 mcg o 24 mcg di Amitiza in condizioni di digiuno. Dopo la somministrazione, le concentrazioni plasmatiche di lubiprostone sono risultate inferiori al limite di quantificazione (10 pg/mL) ad eccezione di due soggetti. In soggetti con compromissione moderata e grave, la C e l’AUC del metabolita attivo M3 di lubiprostone sono aumentate, come mostrato nella Tabella 5.,

Tabella 5: Parametri farmacocinetici del metabolita M3 per i soggetti con funzionalità epatica normale o compromessa dopo somministrazione di Amitiza

Questi risultati dimostrano che esiste una correlazione tra l ‘ aumentata esposizione di M3 e la gravità della compromissione epatica.

Studi di interazione farmacologica

Sulla base dei risultati di studi in vitro microsoma umano, vi è una bassa probabilità di farmacocinetica drug—interazioni farmacologiche con lubiprostone., Inoltre, studi in vitro su microsomi epatici umani dimostrano che lubiprostone non inibisce le isoforme del citocromo P450 3A4, 2D6, 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19 o 2E1 e studi in vitro su colture primarie di epatociti umani non mostrano alcuna induzione delle isoforme del citocromo P450 1A2, 2B6, 2C9 e 3A4 da parte di lubiprostone. Sulla base delle informazioni disponibili, nessuna proteina binding—interazioni farmacologiche mediate di significato clinico sono previsti.,

Studi clinici

Stipsi idiopatica cronica negli adulti

In pazienti con CIC sono stati condotti due studi in doppio cieco, controllati con placebo, di concezione identica., Il CIC è stato definito come, in media, meno di 3 SBMs a settimana (una SBM è un movimento di viscere che si verificano in assenza di uso di lassativi), insieme ad uno o più dei seguenti sintomi di costipazione per almeno 6 mesi prima della randomizzazione: 1) molto difficile sgabelli per almeno un quarto di tutti i movimenti intestinali; 2) sensazione di evacuazione incompleta dopo almeno un quarto di tutti i movimenti intestinali; 3) di sforzare con la defecazione almeno un quarto del tempo.,

Dopo un periodo basale / washout di 2 settimane, un totale di 479 pazienti (età media 47 anni; 89% donne; 81% caucasici, 10% afroamericani, 7% ispanici, 2% asiatici, 11% di almeno 65 anni di età) sono stati randomizzati e hanno ricevuto Amitiza 24 mcg due volte al giorno o placebo due volte al giorno per 4 settimane. L ‘ endpoint primario degli studi era la frequenza di SBM. Gli studi hanno dimostrato che i pazienti trattati con Amitiza avevano una frequenza di SBMs più elevata durante la settimana 1 rispetto ai pazienti trattati con placebo. In entrambi gli studi, risultati simili a quelli della settimana 1 sono stati osservati anche nelle settimane 2, 3 e 4 di terapia (Tabella 6).,

Tabella 6: Adulti Spontaneo Movimento di Viscere Tassi di Frequenza* (Studi di Efficacia)

In entrambi gli studi, Amitiza dimostrato aumenta la percentuale di pazienti che hanno sperimentato SBMs entro le prime 24 ore dopo la somministrazione rispetto al placebo (57% vs 37% nello Studio 1 e 63% vs. 32% nello Studio 2, rispettivamente). Allo stesso modo, il tempo alla prima SBM è stato più breve per i pazienti trattati con Amitiza rispetto a quelli trattati con placebo.,

Anche i segni e i sintomi correlati alla stitichezza, inclusi gonfiore addominale, fastidio addominale, consistenza delle feci e tensione, così come i livelli di gravità della stitichezza, sono stati migliorati con Amitiza rispetto al placebo. I risultati sono stati coerenti nelle analisi di sottopopolazione per sesso, razza e pazienti anziani di almeno 65 anni di età.

Nel corso di uno studio randomizzato di sospensione della durata di 7 settimane, i pazienti che hanno ricevuto Amitiza durante un periodo di trattamento di 4 settimane sono stati quindi randomizzati a ricevere placebo o a continuare il trattamento con Amitiza., Nei pazienti trattati con Amitiza randomizzati al placebo, i tassi di frequenza della SBM sono tornati al basale entro 1 settimana e non hanno comportato un peggioramento rispetto al basale. I pazienti che hanno continuato il trattamento con Amitiza hanno mantenuto la loro risposta alla terapia per le ulteriori 3 settimane di trattamento.

Stipsi indotta da oppioidi in adulti con dolore cronico non oncologico

L’efficacia di Amitiza nel trattamento dell’OIC in pazienti trattati con oppioidi per il dolore cronico non oncologico è stata valutata in tre studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo., Nello studio 1, l’età mediana era di 52 anni (intervallo da 20 a 82) e il 63% era di sesso femminile. Nello studio 2, l’età mediana era di 50 anni (intervallo da 21 a 77) e il 64% era di sesso femminile. Nello studio 3, l’età mediana era di 50 anni (intervallo da 21 a 89) e il 60% era di sesso femminile. I pazienti avevano ricevuto una terapia stabile con oppioidi per almeno 30 giorni prima dello screening, che doveva continuare per tutto il periodo di trattamento di 12 settimane. Al basale, le dosi giornaliere equivalenti alla morfina orale (MEDD) sono state di 99 mg e 130 mg rispettivamente per i pazienti trattati con placebo e Amitiza nello Studio 1., I MEDD medi al basale sono stati 237 mg e 265 mg per i pazienti trattati con placebo e Amitiza, rispettivamente, nello Studio 2. Nello studio 3, i MEDD medi al basale erano 330 mg e 373 mg rispettivamente per i pazienti trattati con placebo e Amitiza. Il questionario Short Pain Inventory – Short Form (BPI-SF) è stato somministrato ai pazienti al basale e mensilmente durante il periodo di trattamento per valutare il controllo del dolore., I pazienti avevano documentato stipsi indotta da oppioidi al basale, definita come avente meno di 3 movimenti intestinali spontanei (SBMs) a settimana, con almeno il 25% di SBMs associato ad una o più delle seguenti condizioni: (1) consistenza delle feci da dura a molto dura; (2) sforzo da moderato a molto grave; e/o (3) sensazione di evacuazione incompleta. L’uso di lassativi è stato interrotto all’inizio del periodo di screening e per tutto lo studio., Ad eccezione del periodo di 48 ore prima della prima dose e per almeno 72 ore (Studio 1) o 1 settimana (Studio 2 e Studio 3) dopo la prima dose, l’uso di farmaci di salvataggio era consentito nei casi in cui non si fosse verificato alcun movimento intestinale in un periodo di 3 giorni. Le frequenze medie settimanali di SBM al basale erano di 1,5 per i pazienti trattati con placebo e di 1,0 per i pazienti trattati con Amitiza nello Studio 1 e, sia per lo Studio 2 che per lo Studio 3, le frequenze medie settimanali di SBM al basale erano di 1,5 per entrambi i gruppi di trattamento.

Nello studio 1, pazienti trattati con non difenileptano (ad es.,, non-metadone) oppioidi (n = 431) sono stati randomizzati a ricevere placebo (n = 217) o Amitiza 24 mcg due volte al giorno (n = 214) per 12 settimane. L ‘ analisi primaria di efficacia è stata un confronto della percentuale di “responder complessivi” in ciascun braccio di trattamento. Un paziente è stato considerato un “responder complessivo” se sono stati riportati ≥1 miglioramento della SBM rispetto al basale per tutte le settimane di trattamento per le quali erano disponibili dati e ≥3 SBM/settimana per almeno 9 delle 12 settimane di trattamento. La percentuale di pazienti nello Studio 1 qualificati come “responder complessivo” è stata di 27.,1% nel gruppo che riceve Amitiza 24 mcg due volte al giorno rispetto al 18,9% dei pazienti che ricevono placebo due volte al giorno (differenza di trattamento = 8,2%; valore p = 0,03). L’esame dei sottogruppi di genere e razza non ha identificato differenze nella risposta ad Amitiza tra questi sottogruppi. Ci sono stati troppo pochi pazienti anziani (≥65 anni di età) per valutare adeguatamente le differenze negli effetti in quella popolazione.

Nello studio 2, i pazienti trattati con oppioidi (N = 418) sono stati randomizzati a ricevere placebo (n = 208) o Amitiza 24 mcg due volte al giorno (n = 210) per 12 settimane., Lo studio 2 non ha escluso pazienti trattati con oppioidi difenileptano (ad es. metadone). L ‘ endpoint primario di efficacia era la variazione media rispetto al basale della frequenza di SBM alla settimana 8; 3,3 vs. 2,4 per i pazienti trattati con Amitiza e placebo, rispettivamente; differenza di trattamento = 0,9; p-value = 0,004. La percentuale di pazienti nello Studio 2 qualificati come “responder globale”, come prespecificato nello Studio 1, è stata del 24% nel gruppo trattato con Amitiza rispetto al 15% dei pazienti trattati con placebo., Nel sottogruppo di pazienti nello studio 2 che assumevano oppioidi difenileptano (MEDD medi al basale di 691 mg e 672 mg rispettivamente per i pazienti trattati con placebo e Amitiza), la percentuale di pazienti che si qualificavano come “responder complessivo” era del 20,5% (8/39) nel gruppo trattato con Amitiza rispetto al 6,3% (2/32) dei pazienti trattati con placebo. L’esame dei sottogruppi di genere e razza non ha identificato differenze nella risposta ad Amitiza tra questi sottogruppi. Ci sono stati troppo pochi pazienti anziani (≥65 anni di età) per valutare adeguatamente le differenze negli effetti in quella popolazione.,

Nello studio 3, i pazienti trattati con oppioidi (N = 451) sono stati randomizzati a placebo (n = 216) o Amitiza 24 mcg due volte al giorno (n = 235) per 12 settimane. Lo studio 3 non ha escluso pazienti trattati con oppioidi difenileptano (ad es. metadone). L ‘ endpoint primario di efficacia era la variazione rispetto al basale della frequenza di SBM alla settimana 8. Lo studio non ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo dei tassi di frequenza della SBM alla settimana 8 (variazione media dal basale di 2,7 vs. 2,5 rispettivamente per i pazienti trattati con Amitiza e placebo; differenza di trattamento = 0,2; valore p = 0,76)., La percentuale di pazienti nello Studio 3 qualificati come “responder globale”, come prespecificato nello Studio 1, è stata del 15% nei pazienti trattati con Amitiza rispetto al 13% dei pazienti trattati con placebo. Nel sottogruppo di pazienti nello studio 3 che assumevano oppioidi difenileptano (MEDD medi al basale di 730 mg e 992 mg rispettivamente per i pazienti trattati con placebo e Amitiza), la percentuale di pazienti che si qualificavano come “responder complessivo” era del 2% (1/47) nel gruppo trattato con Amitiza rispetto al 12% (5/41) dei pazienti trattati con placebo.,

Sindrome dell’Intestino Irritabile Con Costipazione

Due in doppio cieco, controllati con placebo studi simili sono stati condotti in pazienti adulti affetti da IBS-C. IBS è stata definita come dolore addominale o disagio che si verificano per un periodo di almeno 6 mesi con due o più dei seguenti: 1) alleviato con la defecazione; 2) insorgenza associata a un cambiamento nelle feci di frequenza; 3) l’insorgenza associata a un cambiamento nelle feci forma., I pazienti sono stati sub-tipizzati come con IBS-C se hanno anche avuto due di tre dei seguenti: 1) <3 movimenti intestinali spontanei (SBMs) a settimana, 2) >25% feci dure e 3) >25% SBMs associato a sforzo.

Dopo un periodo basale/washout di 4 settimane, un totale di 1154 pazienti (età media 47 anni; 92% donne; 77% caucasici, 13% afroamericani, 9% ispanici, 0,4% asiatici; 8% di almeno 65 anni di età) sono stati randomizzati e hanno ricevuto Amitiza 8 mcg due volte al giorno (16 mcg / die) o placebo due volte al giorno per 12 settimane., L’endpoint primario di efficacia è stato valutato settimanalmente utilizzando la risposta del paziente a una domanda globale di sollievo dai sintomi basata su una scala bilanciata di 7 punti (da” significativamente peggiore “a” significativamente alleviato”): “Come valuteresti il tuo sollievo dai sintomi IBS (disagio/dolore addominale, abitudini intestinali e altri sintomi IBS) nell’ultima settimana rispetto a come ti sentivi prima di entrare nello studio?”

L ‘analisi primaria di efficacia è stata un confronto della percentuale di” responder complessivi” in ciascun braccio., Un paziente è stato considerato un “responder globale” se i criteri per essere designato un “responder mensile” sono stati soddisfatti in almeno 2 dei 3 mesi di studio. Un” responder mensile “è stato definito come un paziente che aveva riportato” significativamente sollevato “per almeno 2 settimane del mese o almeno” moderatamente sollevato” in tutte e 4 le settimane di quel mese. Durante ogni periodo di valutazione mensile, i pazienti che hanno riportato un sollievo “moderatamente peggiore” o “significativamente peggiore”, un aumento dell’uso di farmaci di salvataggio o quelli che hanno interrotto a causa della mancanza di efficacia, sono stati considerati non-responder.,

La percentuale di pazienti nello Studio 1 che si qualificava come “responder globale” era del 14% nel gruppo che riceveva Amitiza 8 mcg due volte al giorno rispetto all’ 8% dei pazienti che ricevevano placebo due volte al giorno. Nello studio 2, il 12% dei pazienti nel gruppo Amitiza 8 mcg erano “responder complessivi” rispetto al 6% dei pazienti nel gruppo placebo. In entrambi gli studi, le differenze di trattamento tra i gruppi placebo e Amitiza sono state statisticamente significative.,

Risultati negli uomini

I due studi randomizzati, controllati con placebo, in doppio cieco comprendevano 97 (8%) pazienti maschi, il che è insufficiente per determinare se gli uomini con IBS-C rispondono in modo diverso ad Amitiza dalle donne.

Durante un periodo di sospensione randomizzato di 4 settimane dopo lo Studio 1, i pazienti che hanno ricevuto Amitiza durante il periodo di trattamento di 12 settimane sono stati nuovamente randomizzati a ricevere placebo o a continuare il trattamento con Amitiza., Nei pazienti trattati con Amitiza che sono stati “responder complessivi” durante lo Studio 1 e che sono stati nuovamente randomizzati al placebo, i tassi di frequenza della SBM non hanno determinato un peggioramento rispetto al basale.