Combinazione di β-Lattamici e Aminoglicosidi o Cefalosporine

β-Lattamici inibire la Pbp di batteri sensibili, quindi interferire con la sintesi della parete cellulare, e questa classe di antibiotici dovrebbe essere la prima scelta per il trattamento di sensibili enterococchi isolati (vedi Tabella 202-3)., La resistenza relativa ai β-lattami con concentrazioni inibitorie minime (MIC) di penicillina da 10 a maggiore o uguale a 100 volte quelle degli streptococchi è una caratteristica ben descritta degli enterococchi. Molti ceppi sono anche tolleranti ai β-lattamici, cioè non uccisi con concentrazioni di antibiotici fino a 16 volte superiori al MIC.94 L’attività più potente si osserva con le aminopenicilline (ad esempio, ampicillina) e ureidopenicilline, seguite da penicillina G e imipenem., Anche se il MIC breakpoint definito dal Clinical and Laboratory Standards Institute per ampicillin suscettibilità è inferiore a 16 mg/L, con alte dosi di ampicillin può raggiungere concentrazioni plasmatiche superiori a 150 mg/L, che ha portato al suggerimento che isolati con ampicillin Microfoni inferiore o uguale a 64 mg/L possono essere trattati con successo con dosi di 18 a 30 g/giorno di ampicillina o ampicillina-sulbactam95 di solito combinato con un aminoglicoside (vedi dopo), anche se c’è poco di dati di sicurezza per l’uso di questo high-dose β-lattamici regime.,

La resistenza alle penicilline e ai carbapenemi si trova solitamente negli isolati clinici di E. faecium e raramente in E. faecalis. I meccanismi di resistenza in E. faecium sembrano coinvolgere l’espressione di un allele pbp5 resistente (pbp5-R) (la cui sequenza di DNA differisce da quella del pbp5 sensibile in circa il 5%)96 con ridotta affinità per l’ampicillina.97 Un ceppo di laboratorio di E., è stato anche riportato fecio con un meccanismo indipendente dal PBP di resistenza al β-lattamico che coinvolge una nuova via di transpeptidazione del peptidoglicano, 98 sebbene finora non siano stati trovati isolati clinici che mostrino questo meccanismo. la resistenza al β-lattamico in E. faecalis può essere mediata dalla produzione di un enzima β-lattamase99; sebbene siano stati segnalati rari ceppi occasionali di focolai che ospitano questo enzima, principalmente negli Stati Uniti e in Argentina., È importante notare che la presenza di questo enzima non viene rilevata dai test di suscettibilità di routine e, pertanto, devono essere presi in considerazione test specifici per la β-lattamasi in endocardite o gravi infezioni enterococciche.100 Alcuni ceppi di E. faecalis sono stati trovati sensibili all’ampicillina ma resistenti alla penicillina e all’imipenem,101 sebbene il meccanismo di questa discrepanza sulla suscettibilità al β-lattamico sia sconosciuto.

Un regime battericida deve essere usato per il trattamento dell’endocardite enterococcica(vedi Fig., 202-2 e 202-3) ed è anche raccomandato per qualsiasi altra infezione endovascolare. Tuttavia, come accennato in precedenza, i β-lattamici non sono facilmente battericidi per gli enterococchi, ma un effetto sinergico e battericida si ottiene solitamente con l’aggiunta di un aminoglicoside. In vitro, il sinergismo in enterococchi è definito come maggiore o uguale a 2 log10 aumento di uccisione a 24 ore dalla combinazione, rispetto al β-lattamico (o glicopeptidi; vedi più avanti) da solo quando la concentrazione dell’aminoglicoside non ha alcun effetto sulla curva di crescita del microrganismo (99.,diminuzione del 9% dall’inoculo batterico iniziale risultante dalla combinazione di antibiotici). Gli aminoglicosidi, gentamicina e streptomicina, sono gli unici due composti raccomandati per ottenere questo effetto sinergico nella pratica clinica. L’uso di altri aminoglicosidi per questo scopo è scoraggiato (vedi più avanti).

La resistenza ad alto livello (HLR) agli aminoglicosidi è definita dalla crescita a concentrazioni di 2000 mg/L e 500 mg/L di streptomicina e gentamicina, rispettivamente, su agar per infusione cardiaca cerebrale (BHI) o 1000 mg/L di streptomicina quando si utilizza il brodo BHI., La presenza di HLR sia alla gentamicina che alla streptomicina abolisce l’effetto sinergico di questi composti nella pratica clinica. L’emergenza di enterococchi con HLR ad entrambi gli aminoglicosidi è stata riportata nel 1983102 ed è aumentata da allora sia in E. faecalis che in E. faecium. HLR alla gentamicina è principalmente dovuto alla presenza di un enzima aminoglicosidico-modificante bifunzionale, AAC(6′)-IE-APH(2″)-Ia, che conferisce resistenza ad alto livello alla gentamicina (così come HLR e/o resistenza al sinergismo con tobramicina, netilmicina, sisomicina, kanamicina e amikacina ma non streptomicina)., HLR a streptomicina può essere dovuto a mutazioni nella subunità ribosomiale 30s103 e alla presenza di una streptomicina adenililtransferasi.102 La valutazione della presenza di HLR è stata lo standard di cura per il trattamento di tutti gli isolati enterococcici che causano infezioni endovascolari o gravi. Come avvertimento, isolati rari sia di E. faecalis che di E. faecium (ed E. gallinarum), di cui i MICs di gentamicina sono più bassi di 500 mg/L (cioè.,, riferito come non HLR a gentamicin), può essere resistente all’effetto sinergico della combinazione con un agente della parete cellulare a causa della presenza dell’enzima APH(2″)-Ic o di altri meccanismi ancora non identificati. Pertanto, questa situazione deve essere presa in considerazione nei pazienti che non rispondono adeguatamente alla terapia di associazione con aminoglicosidi con isolati segnalati come non affetti da HLR agli aminoglicosidi.

Gli aminoglicosidi diversi dalla gentamicina e dalla streptomicina non sono raccomandati per il trattamento delle infezioni enterococciche (eccetto possibilmente arbekacina e tobramicina in E., faecalis, senza HLR alla gentamicina; vedi più avanti) perché (1) come affermato in precedenza, il meccanismo comune di resistenza alla gentamicina negli isolati clinici è mediato dall’enzima Aac(6′)-Ie-Aph(2″)-Ia, che conferisce resistenza al sinergismo con tutti gli aminoglicosidi comunemente disponibili negli Stati Uniti, ad eccezione della streptomicina; (2) E., faecium (come una caratteristica della specie) produce un aminoglicoside enzima, 6′-acetiltransferasi (6′-Aac), che si traduce in una maggiore Microfoni di tobramicina nonché kanamicina, netilmicina, e sisomicin, con conseguente perdita dell’effetto sinergico con parete cellulare agenti; e (3) il aph(3′)-IIIa (gene che codifica per una kanamicina/neomicina fosfotransferasi) è comunemente trovato in enterococchi e conferisce HLR di resistenza e/o la resistenza alla sinergia con amikacina e kanamicina., In Giappone, l’aminoglicoside arbekacin è approvato per uso clinico e questo composto sembra essere più stabile all’azione dell’enzima Aac(6′)-Ie-Aph (2″)-Ia. Inoltre è stato indicato che arbekacin ha esibito il sinergismo in vitro una volta combinato con ampicillina contro 40% degli enterococchi che possiedono l’enzima bifunzionale.104 Pertanto, questo composto può essere utile per alcuni isolati con HLR agli aminoglicosidi.

Tipicamente, le cefalosporine hanno un’attività debole contro tutte le specie di enterococchi, con due eccezioni., Il primo è ceftriaxone (o cefotaxime) in combinazione con ampicillina utilizzata per il trattamento dell’endocardite prodotta da isolati di E. faecalis che presentano HLR a tutti gli aminoglicosidi (vedi Fig. 202-2).105,106 La logica di questo approccio si basa sull’osservazione che basse concentrazioni di un’aminopenicillina possono essere in grado di saturare parzialmente PBPs 4 e 5 a basso peso molecolare, ma non PBPs 2 e 3, che potrebbero quindi partecipare attivamente alla sintesi della parete cellulare batterica., L’aggiunta di cefotaxime (o ceftriaxone) potrebbe produrre la saturazione totale delle PBPs 2 e 3, producendo l’effetto sinergico battericido107 in E. faecalis. (Questo effetto non è osservato negli isolati clinici di E. faecium.) In uno studio in aperto e non randomizzato in Spagna, 43 pazienti con endocardite E. faecalis sono stati trattati con successo (il tasso di guarigione clinica a 3 mesi era del 67,4%) con la combinazione di ceftriaxone (2 g ogni 12 ore) e ampicillina (2 g ogni 4 ore), somministrata per 6 settimane.,105 Un recente studio di coorte multicentrico osservazionale, non randomizzato, comparativo presso 17 ospedali spagnoli e 1 italiani ha confrontato le combinazioni di ampicillina-gentamicina contro ampicillina-ceftriaxone per endocardite E. faecalis. Non ci sono state differenze nella mortalità durante il trattamento antimicrobico (22% vs. 21%, P =.81) o al follow-up di 3 mesi (8% vs. 7%, P = .72), nel fallimento del trattamento che richiede un cambiamento negli antimicrobici (1% vs. 2%, P = .54), o in recidive (3% vs. 4%, P = .67)., Di importanza, l’interruzione del trattamento antibiotico a causa di eventi avversi (principalmente a causa di aumenti dei valori di creatinina) è stata molto più frequente nel braccio gentamicina rispetto ai pazienti trattati con ampicillina più ceftriaxone (25% vs. 1%, P < .001), (≥25% aumento della concentrazione basale di creatinina; 23% vs. 0%, P <.001), indicando che ceftriaxone-ampicillina è una buona alternativa nei pazienti a rischio di tossicità aminoglicosidica se non la terapia di scelta.,106 Ceftobiprolo e ceftarolina sono esempi di una nuova generazione di cefalosporine con maggiore affinità per i PBP di molte specie resistenti, principalmente PBP2a di S. aureus resistente alla meticillina, che hanno un’attività relativamente buona contro gli isolati clinici di E. faecalis ma non E. faecium resistente all’ampicillina.108 Ceftobiprolo ha una potente attività contro i ceppi di E. faecalis produttori di β-lattamasi e resistenti alla vancomicina, ha mostrato sinergismo con aminoglicosidi contro isolati selezionati di E. faecalis e la sua attività è stata paragonabile all’ampicillina in un modello di peritonite murina in vivo.108