Numerosi studi hanno dimostrato che il rischio di malattia di Alzheimer (AD) è associato con la dose dell’allele epsilon 4 dell’apolipoproteina E (ApoE). Tuttavia, più di un terzo dei pazienti con AD manca di epsilon 4 e molte persone che hanno epsilon 4 sopravvivono cognitivamente intatte alla vecchiaia., Abbiamo valutato il rischio di malattia per tutta la vita in 3.999 parenti di primo grado di 549 probandi che soddisfacevano i criteri per l’AD probabile o definita e i cui genotipi ApoE erano noti. I genotipi ApoE per i parenti non sono stati determinati. Dopo i 65 anni il rischio tra i parenti era proporzionale, fino al 7-10% all’età di 85 anni, al numero di alleli epsilon 4 presenti nel probando. I rischi per i parenti dei probandi ApoE 2/2 e 2/3 erano quasi identici a tutte le età ai rischi per i parenti dei probandi ApoE 3/3., La proporzione prevista di parenti con almeno un allele epsilon 4 è stata calcolata per ciascun gruppo genotipo in base alla distribuzione di genitori, fratelli e figli nel campione. Tra i parenti nel gruppo ApoE 3/3, il rischio di AD per tutta la vita entro i 90 anni era tre volte superiore alla percentuale prevista di portatori di epsilon 4, suggerendo che fattori diversi da ApoE contribuiscono alla suscettibilità alla AD. Inoltre, il rischio del 44% di AD entro i 93 anni tra i parenti dei probandi ApoE 4/4 indica che ben il 50% delle persone che hanno almeno un allele epsilon 4 non sviluppano AD., Abbiamo anche scoperto che tra i parenti maschi, il rischio di AD nel gruppo ApoE 3/4 era simile a quello del gruppo ApoE 3/3 ma significativamente inferiore al rischio per il gruppo ApoE 4/4. Al contrario, tra i parenti di sesso femminile il rischio per il gruppo ApoE 3/4 era quasi il doppio di quello per il gruppo ApoE 3/3 e identico al rischio per il gruppo ApoE 4/4. Questi risultati sono coerenti con un effetto di modificazione del sesso dell’isoforma E4 sulla suscettibilità alla malattia.