Introduzione

Primari maligni tumori cardiaci (PMCTs) sono estremamente rare neoplasie di diversa istopatologia che hanno origine all’interno di strutture cardiache e visualizzare biologicamente comportamento aggressivo.1-3 Poiché la maggior parte dei praticanti può vedere solo una manciata di tali casi nella loro vita, l’esperienza accumulata su questo argomento è stata raccolta e riassunta in più ampie revisioni della letteratura.,1,4 Tuttavia, la conoscenza di base delle PMCT ha continuato a provenire da studi a centro singolo costituiti da serie di casi chirurgici e rapporti autoptici.2,4-7 A causa dei numeri relativamente piccoli e del pregiudizio di riferimento significativo di questi rapporti, l’incidenza dei PMCT rimane poco chiara, la loro istologia non completamente definita e il trattamento inefficace e la prognosi è ritenuta universalmente scarsa.

Prospettiva clinica su p 2402

Abbiamo quindi cercato di comprendere meglio le PMCT utilizzando il più grande registro oncologico degli Stati Uniti.,

Metodi

Abbiamo condotto un’analisi retrospettiva di tutte le PMCT nel programma Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) (www.seer.cancer.gov) dal 1973 al 2011. Abbiamo usato i dati di ricerca del registro 18 con casi di Louisiana colpiti dall’uragano Katrina, novembre 2013 presentazione (1973-2011 variabile), dal National Cancer Institute, Divisione di controllo del cancro e scienze della popolazione, Surveillance Research Program, Surveillance Systems Branch, rilasciato nell’aprile 2013., SEER 18 cattura i dati del cancro da 18 registri del cancro negli Stati Uniti: Atlanta, Connecticut, Detroit, Hawaii, Iowa, New Mexico, San Francisco–Oakland, Seattle–Puget Sound, Utah, Los Angeles e San Jose–Monterey, Georgia rurale, il nativo dell’Alaska, greater California, Kentucky, Louisiana, New Jersey, e greater Georgia. La raccolta dei dati e la segnalazione per il VEGGENTE sono descritti altrove.8

Tutti i dati sono stati estratti dal registro di sistema con SEER*STAT versione 8.2.,1 dal programma di ricerca di sorveglianza della Divisione di Controllo del cancro e Scienze della popolazione, National Cancer Institute (Calverton, MD) il 1 ° marzo 2014. Abbiamo utilizzato i seguenti criteri di selezione: selezione del caso (sito e morfologia. sito primario etichettato) = ‘C38. 0-Cuore’. Abbiamo incluso solo pazienti con età nota che sono stati seguiti attivamente e hanno avuto tumori con comportamento maligno. La nostra ricerca era limitata ai casi all’interno del database di ricerca. Abbiamo escluso i pazienti con solo certificato di morte o solo rapporto autoptico (tuttavia, nessun paziente è stato escluso sulla base di questi criteri)., La data limite dello studio è stata ritardata a dicembre 2010.

Abbiamo usato il codice II, IX e XII (a.5) per linfomi, sarcomi e mesoteliomi, rispettivamente. Abbiamo eseguito analisi di sottogruppi in base ai gruppi di età (pediatria, ≤18 anni rispetto agli adulti, >18 anni di età) e al tipo istologico e per era dell’anno di diagnosi (1973-1989, 1990-1999, 2000-2011). I dati di SEER * STAT sono stati importati in IBM SPSS versione 19 (2010) per analisi statistiche. Tutte le variabili categoriali sono state presentate come frequenze e percentuali., Quando appropriato, media (DS) e mediana (25th, 75th percentili) sono stati presentati per le variabili di dati continui. Le curve di sopravvivenza sono state formulate con metodi Kaplan-Meier. Tutti i tumori sono stati selezionati con l’uso della Classificazione internazionale del sito di cancro infantile recode (Classificazione internazionale delle malattie 0-3/Organizzazione Mondiale della sanità 2008). Secondo le linee guida, i dati istopatologici sono inseriti sulla base della più recente diagnosi disponibile e il registro non contiene informazioni sul metodo utilizzato per il campionamento istologico, se la biopsia, l’escissione o l’autopsia.,

I dati di incidenza sono stati calcolati con sessioni di frequenza all’interno del programma SEER*STAT. Per i calcoli di incidenza, abbiamo usato il VEGGENTE 9 (1973-2011) sulla base di novembre 2013 presentazione. Questo registro estrae i dati dai seguenti registri del cancro: Atlanta, Connecticut, Detroit, Hawaii, Iowa, New Mexico, San Francisco–Oakland, Seattle–Puget Sound e Utah. L’incidenza aggiustata per età è stata standardizzata alla popolazione standard degli Stati Uniti 2000-milioni (gruppi di età 19)., I tassi di incidenza corretti per l’età sono stati calcolati sommando i prodotti del tasso specifico per età (per ogni gruppo di età di 5 anni ) e moltiplicando per la frazione della popolazione statunitense 2000 in ogni fascia di età. Abbiamo calcolato l’incidenza per epoca di diagnosi e per istologia.9

Abbiamo usato χ2 per confrontare i dati categoriali. Sono stati utilizzati test t indipendenti per confrontare i mezzi quando normalmente distribuiti e test non parametrici (Mann-Whitney) sono stati utilizzati se i dati non erano normalmente distribuiti., Il metodo Kaplan-Meier è stato utilizzato per presentare la sopravvivenza, e il test log-rank è stato utilizzato per tutte le differenze di sopravvivenza in tutto l’articolo. La sopravvivenza mediana (25°, 75 ° percentile) è presentata, tenendo conto della censura. Abbiamo confrontato le caratteristiche e la sopravvivenza dei tumori cardiaci con quelli dei tumori non cardiaci di tipo istopatologico simile (sulla base della classificazione internazionale delle classificazioni del cancro infantile). In tutti i test, i valori di P < 0.05 sono stati considerati statisticamente significativi.,

Results

Epidemiology

Most patients were diagnosed by tissue samples (96.8%). Although chemotherapy data are not available in SEER, 19.1% of patients received radiation, and 43.,il 6% dei pazienti ha subito un intervento chirurgico. Complessivamente, il 10,2% ha subito sia interventi chirurgici che radiazioni come parte del loro trattamento.

Sopravvivenza globale

Specific Histological Types

Sarcomas

Lymphomas

Compared with extracardiac lymphomas, patients with cardiac disease were less likely to be black (5.0% versus 9.6%; P=0.,002), ma non c’era alcuna differenza di età, sesso o storia di malignità precedente. C’è stata una tendenza non significativa verso un minor numero di interventi chirurgici nei pazienti con linfomi cardiaci (16,5% contro 24,9%; P=0,06) ma nessuna differenza nell’uso della radioterapia (Tabella 3). La sopravvivenza mediana per i linfomi cardiaci è stata di 23 mesi (25°, 75 ° percentile, 5, 120 mesi). Rispetto ai linfomi extracardiaci, i linfomi cardiaci hanno avuto una sopravvivenza peggiore (log-rank P < 0,001; Figura 5B).

Mesoteliomi

Mesoteliomi pericardici rappresentati 0.,3% di tutti i mesoteliomi, con un’età media alla diagnosi di 53 anni (25°, 75 ° percentili, 40, 70 anni). La sopravvivenza mediana dei pazienti con diagnosi di mesotelioma pericardico è stata di 2 mesi (25°, 75 ° percentile, 0, 12 mesi), con tassi di sopravvivenza a 1, 3 e 5 anni del 26%, 14% e 9%. Non c’è stata differenza statisticamente significativa nella sopravvivenza per il sarcoma cardiaco nelle 3 er, con una sopravvivenza a 1 anno del 25% nel 1973-1989, del 20% nel 1990-1999 e del 7% nel 2000-2011 (log – rank P=0,338).,

Discussione

Questo studio riporta le caratteristiche delle PMCT utilizzando i dati accumulati in 5 decenni da un registro nazionale su larga scala. In esso, confermiamo la rarità e la letalità delle PMCT e offriamo informazioni sulla loro epidemiologia, istopatologia, demografia e risultati. Poiché abbiamo studiato numeri 20 volte più grandi rispetto ai rapporti esistenti, abbiamo sfatato precedenti idee sbagliate e fatto luce su aspetti sconosciuti dei PMCT.

La diagnosi premortem di PMCTs è molto più rara di quanto riportato in precedenza., Nei rapporti autoptici non selezionati, tumori benigni e maligni sono stati trovati nello 0,021% dei decessi.10 Di questi, tumori cardiaci maligni erano ancora meno comuni, rappresentando il 5,1% al 28,7% di tutti i tumori cardiaci in piccole serie.2 Il nostro studio mostra che le PMCT clinicamente apparenti hanno una prevalenza stimata di 34 casi per 100 milioni di persone, > 100 volte inferiore alle stime precedenti. Questa discrepanza può essere spiegata parzialmente dalla possibilità che molti dei tumori scoperti dall’autopsia possano essere stati incidentalomi piuttosto che tumori clinicamente significativi., In effetti, in una serie spagnola, un quarto di tutti i tumori cardiaci erano risultati accidentali.11 Inoltre, SEER include solo i pazienti con diagnosi di cancro prima della morte, non i risultati post-mortem. Sebbene i PMCT siano comunemente presenti con dispnea, dolore toracico, palpitazioni ed edema,11-13 possono anche rimanere clinicamente silenziosi fino a causare aritmie ventricolari13 e morte cardiaca improvvisa,14 sfuggendo così all’inclusione nel VEGGENTE. Tuttavia, più in linea con i nostri risultati, un recente studio nella contea di Grosseto in Italia (1998-2011) ha stimato l’incidenza di PMCT a ≈130 per 100 milioni di persone.,

Nel corso del periodo di studio, l’incidenza di PMCT sembra essere aumentata, determinata da una maggiore frequenza di linfomi e sarcomi. Questo aumento può riflettere le migliori capacità diagnostiche premortem causate dagli sviluppi nell’imaging cardiaco come l’ecocardiografia, la tomografia computerizzata e la risonanza magnetica, che non erano ampiamente disponibili nei primi decenni del periodo di studio., L’incidenza dei linfomi cardiaci rispecchia quella del linfoma non-Hodgkin nella popolazione generale, che ha raggiunto il picco negli anni ’80 e’ 90 ma è rimasta stabile16 dal 2000 a causa dei miglioramenti nella gestione dell’HIV. Al contrario, vi è stata una costante diminuzione dell’incidenza di mesoteliomi pericardici a seguito di un’esposizione all’amianto meno comune.17

Confermiamo che le PMCT possono presentarsi a qualsiasi età con un picco di incidenza nella quinta decade di vita, colpiscono prevalentemente i bianchi e hanno una leggera predilezione femminile, coerente con i precedenti rapporti.,11,12,18-21 Le ragioni della distribuzione per età, della preferenza razziale e della leggera preponderanza femminile non possono essere raccolte da questo studio. Possiamo ipotizzare, tuttavia,che le donne ricevano più radiazioni al torace per il cancro al seno22, 23 e che i neri abbiano meno accesso alle cure mediche rispetto ai bianci24; tuttavia, potrebbero esserci anche fattori genetici e ambientali che non possono essere dedotti da questo studio.

Riportiamo e facciamo luce anche sui sottotipi istopatologici delle PMCT e sulle loro frequenze., Ad esempio, mentre confermiamo che i sarcomi sono effettivamente il PMCT più comune, dimostriamo che i linfomi colpiscono il cuore 10 volte più frequentemente di quanto si pensasse in precedenza. Ad esempio,una precedente serie chirurgica a centro singolo ha riportato solo 10 linfomi (6,9%) di 143 tumori cardiaci maligni, 2 probabilmente un risultato di bias di riferimento perché i linfomi in genere sono chemioresponsivi e non trattati chirurgicamente. Pertanto, mentre in precedenza si riteneva che i linfomi rappresentassero dall ‘ 1,3% al 2% di tutti i tumori cardiaci,2,4 nella nostra serie, rappresentavano il 27% di tutti i PMCT., Inoltre, anche se un’analisi sistematica della letteratura25 dei 197 linfomi cardiaci nel 2010 ha riportato un rapporto maschio:femmina di 1,94, mostriamo una distribuzione sessuale più equilibrata, non diversa da quella osservata nei linfomi extracardiaci. Sebbene il linfoma non-Hodgkin abbia una forte tendenza a coinvolgere il miocardio,con fino al 20% dei pazienti con linfoma non-Hodgkin con evidenza di coinvolgimento miocardico all’autopsia, 26 pazienti immunosoppressi (destinatari di trapianti, quelli con HIV, ecc.) tipicamente presenti con linfoma cardiaco primario senza coinvolgimento extracardiaco.,2 Infatti, il 41% di tutti i pazienti con linfomi cardiaci primari sono immunocompromessi e hanno una sopravvivenza universalmente scarsa.25 Rapporti precedenti mostrano che i linfomi diffusi a grandi cellule B hanno una predilezione per il lato destro del cuore (il 92% aveva coinvolgimento dell’atrio destro o del ventricolo destro) e di solito presenti con dispnea, sintomi costituzionali, dolore e aritmie.25,27-29 Circa il 90% dei pazienti con linfomi diffusi a grandi cellule B riceve un regime a base di antracicline, con elevata mortalità correlata al trattamento.,25 Storicamente, ≈28% dei pazienti sono trattati con chirurgia e 20% con radiazioni, leggermente superiore a quello che abbiamo trovato a 16.5% e 15.1%, rispettivamente.25

Abbiamo anche studiato l’incidenza di diversi sottotipi di sarcomi. Nella più grande serie precedente di 143 casi di tumori cardiaci maligni, gli angiosarcomi erano più comuni al 23,1%, seguiti da leiomiosarcoma al 20,3% e rabdomiosarcoma al 4,2%.2 I nostri dati mostrano distribuzioni simili di angiosarcoma (25,8%) e rabdomiosarcoma (2,6%) ma una prevalenza molto più bassa di leiomiosarcoma (3,7%)., La predominanza di angiosarcoma è stata anche riportata in precedenza da ricercatori in Italia (28,6%),18 la Mayo Clinic (41%),19 e il British Columbia Registry.20 In controtendenza, un singolo studio dalla Germania ha riportato la predominanza di sarcoma indifferenziato, 20 che può suggerire varianze regionali nella distribuzione istologica o differenze nelle classificazioni istologiche attraverso le epoche. Mentre non abbiamo trovato alcuna predilezione sessuale per i sarcomi cardiaci, notiamo un basso uso della chirurgia (43,6%) e delle radiazioni (19,1%)., Ciò può suggerire che questi pazienti presentano una malattia avanzata alla presentazione e potrebbero non essere candidati alla chirurgia o alle radiazioni o, in alternativa, sono trattati prevalentemente con chemioterapia e non sono catturati nel database SEER. Inoltre, i sarcomi sono stati segnalati per presentare nelle fasi successive della vita e sono difficili da diagnosticare.4 Al contrario, mostriamo qui che i pazienti con sarcomi cardiaci presenti in età più giovane rispetto a quelli con malattia extracardiaca.,

Abbiamo studiato per la prima volta le differenze demografiche tra pazienti con malattia cardiaca ed extracardiaca di istopatologia simile. Abbiamo scoperto che i pazienti con sarcomi cardiaci e mesoteliomi pericardici sono significativamente più giovani di quelli con malattia extracardiaca di istologia simile. Sebbene la ragione di ciò non sia chiara, può essere correlata a pregiudizi nei tempi di consegna con una presentazione clinica precedente a causa di sintomi correlati al cuore o fattori di rischio preesistenti per lo sviluppo precoce di queste neoplasie cardiache., Ad esempio,poiché le radiazioni sono state implicate in alcuni casi di sarcoma30 e altri tumori, 31 è possibile che i sopravvissuti ai tumori infantili che hanno ricevuto radiazioni al torace siano a più alto rischio di sviluppare sarcomi cardiaci. Un’altra possibilità è che i sarcomi cardiaci siano associati a mutazioni geniche32, 33 che predispongono i pazienti a sviluppare questi tumori in età precoce. È interessante notare che abbiamo anche trovato differenze etniche tra malattie cardiache ed extracardiache in tutti i gruppi di istopatologia., Linfomi cardiaci e sarcomi sono più diffusi nei gruppi minoritari, mentre i mesoteliomi sono più comuni nei neri. Le ragioni di questa osservazione rimangono speculative e potrebbero essere correlate alla predisposizione genetica, 34 fattori di rischio,35 o esposizioni ambientali.36

Infine, abbiamo eseguito ampie analisi di sopravvivenza tra più sottotipi di PMCT e tra quelli con malattia cardiaca contro extracardiaca. Abbiamo scoperto che, nonostante la cattiva prognosi complessiva delle PMCT in tutti i tipi di istopatologia, la sopravvivenza sembra essere leggermente migliorata negli ultimi 5 decenni., Poiché il trattamento del linfoma ed i tassi di cura sono migliorati drammaticamente durante questo periodo, 37 la sopravvivenza globale aumentata di PMCTs può essere attribuibile a quello da solo. Tuttavia, può anche essere possibile che la sopravvivenza sia migliorata a causa della diagnosi precedente di PMCTS a seguito di un uso più comune dell’imaging cardiaco. Il rilevamento accidentale di questi tumori quando l’ecocardiografia viene eseguita per altri motivi potrebbe portare a un trattamento precedente con risultati migliori rispetto al passato quando la diagnosi si basava prevalentemente sulla presenza di sintomi., Al contrario, la scarsità di progressi nel trattamento di sarcomi e mesoteliomi e il basso uso di chirurgia e radiazioni probabilmente spiegano la loro sopravvivenza peggiore. Poiché la maggior parte di questi pazienti sono trattati in grandi centri accademici dove le radiazioni e le competenze chirurgiche sono adeguate,19,21 il sottoutilizzo di queste opzioni probabilmente riflette la scarsa candidatura del paziente.

Nel complesso, < Il 50% dei pazienti con PMCTS è vivo entro la fine del primo anno, con una forte diminuzione della sopravvivenza per i pazienti affetti da sarcoma e mesotelioma., Come previsto, abbiamo scoperto che la sopravvivenza complessiva da un registro del mondo reale è leggermente peggiore rispetto ai centri terziari ad alto volume. Ad esempio, la sopravvivenza globale mediana è stata di 12 mesi in 32 pazienti con PMCT presso la Mayo Clinic (1975-2007)19 rispetto ai 10 mesi della nostra serie. Tuttavia, la nostra sopravvivenza riportata dei sarcomi è molto migliore rispetto ai rapporti precedentemente pubblicati11 (sopravvivenza a 1 anno, 47% contro 20%). Molto probabilmente, il modesto miglioramento nella sopravvivenza globale osservata dei pazienti con PMCTS è guidato da migliori risultati di trattamento dei pazienti con linfoma e sarcoma.,

Un altro aspetto unico di questo studio è che forniamo confronti di sopravvivenza tra neoplasie cardiache ed extracardiache stratificate dall’istopatologia. Mostriamo che i sarcomi e i linfomi cardiaci hanno una sopravvivenza significativamente peggiore rispetto a tumori simili di origine extracardiaca, suggerendo che qualsiasi coinvolgimento cardiaco, sia primario che metastatico, comporta una prognosi peggiore., Implica inoltre che i pazienti con neoplasie extracardiache di tipo istopatologico che colpiscono il cuore più comunemente come angiosarcomi e linfoma diffuso a grandi cellule B possono dover essere sottoposti a screening per il coinvolgimento cardiaco con ecocardiografia,38 risonanza magnetica cardiaca,39 o tomografia a emissione di positroni cardiaci40 alla diagnosi. Questo probabilmente non si applica ai mesoteliomi perché hanno una sopravvivenza altrettanto scarsa indipendentemente dalla posizione.

In sintesi, confermiamo che le PMCT sono rare e attualmente hanno opzioni di trattamento limitate, portando a una scarsa sopravvivenza del paziente., Ci possono essere opportunità per capire meglio questi tumori e le loro differenze di sopravvivenza nel contesto della genomica del cancro. Tecniche diagnostiche minimamente invasive o saggi tumorali circolanti possono essere necessari per la diagnosi precoce e possono eventualmente informare le decisioni di trattamento. Gli studi clinici diagnostici e terapeutici e gli approcci diretti localmente dovrebbero essere incorporati nelle considerazioni future sul trattamento.

Limitazioni

Nonostante sia il più grande del suo genere, questo studio ha molteplici limitazioni importanti., Si basa su un registro nazionale, che, sebbene esteso, manca di informazioni fondamentali che limitano gravemente i nostri risultati e le nostre conclusioni. Inoltre, sebbene SEER sia spesso utilizzato come strumento di ricerca, la qualità e l’accuratezza della sua raccolta di dati non possono essere accertate e sono soggette a errori umani e imprecisioni. Inoltre, poiché i dati in questo studio sono stati raccolti in 5 decenni e analizzati retrospettivamente, ci sono fattori confondenti che non possono essere evitati nonostante gli aggiustamenti., Ad esempio, le classificazioni istopatologiche e le modalità diagnostiche e di trattamento molto probabilmente non riflettono le pratiche moderne3 e possono quindi confondere le stime di sopravvivenza e incidenza dei tipi di PMCT. In particolare, la determinazione del tipo istopatologico è confusa dalle molte riclassificazioni di PMCT che si sono verificate dagli anni ‘ 70, rendendo meno affidabili le inferenze sull’incidenza del sottotipo PMCT., Pertanto, è possibile che l’aumento di PMCT e diversi sottotipi che riportiamo rifletta più accuratamente un’aumentata incidenza nella diagnosi di PMCT rispetto alla malattia reale. Sfortunatamente, poiché il registro VEGGENTE non include dati sulla chemioterapia e altre modalità di trattamento, non abbiamo informazioni sul ruolo della chemioterapia su specifici tipi istopatologici., Allo stesso modo, le informazioni cliniche granulari non possono essere raccolte da questo studio come il metodo di diagnosi, la presentazione clinica, la posizione dei tumori cardiaci e il metodo più comune di campionamento istologico (biopsia, escissione o autopsia). Inoltre, non possiamo offrire alcuna comprensione nei dettagli della chirurgia o della radioterapia. Infine, la mancanza di informazioni sulle modalità di morte limita anche la nostra comprensione della storia naturale dei PMCT e potenzialmente confonde le analisi di sopravvivenza., Mentre nessun’altra fonte di dati sarà probabilmente in grado di fornire un numero così elevato di pazienti con PMCT, le piccole serie di casi rimarranno l’unica fonte di informazioni più granulari su questo argomento.

Conclusioni

Sarcomi cardiaci, linfomi e mesoteliomi sono i PMCT più comuni, ma rimangono estremamente rari e associati a prognosi triste. Negli ultimi 5 decenni, l’incidenza e la sopravvivenza dei pazienti con diagnosi di PMCT sembrano essere aumentate., Rispetto a quelli con tumori extracardiaci di istopatologia simile, i pazienti con PMCT sono spesso più giovani e hanno una sopravvivenza peggiore.

Note a piè di pagina