Dalla sclerodermia localizzata alla sclerosi sistemica: coesistenza o possibile evoluzione
Abstract
Background. Sclerosi sistemica (SSc) e sclerodermia localizzata (LoS) sono due diverse malattie che possono condividere alcune caratteristiche. Abbiamo valutato la relazione tra SSc e LoS nella nostra serie di casi di pazienti SSc. Metodo. Abbiamo analizzato le cartelle cliniche di 330 pazienti affetti da SSc, al fine di individuare l’eventuale insorgenza di entrambe le patologie. Risultato. Otto pazienti (2,4%) di sesso femminile hanno presentato entrambe le due diagnosi nelle loro storie cliniche., Sei sviluppato LoS prima di SSc; in 4/6 casi, la presenza di autoanticorpi è stata osservata prima della diagnosi SSc. Nel complesso, l’intervallo di tempo mediano tra la diagnosi LoS e SSc era di 18 (intervallo 0-156) mesi. Conclusione. LoS e SSc sono due entità cliniche distinte che possono coesistere. Inoltre, come anecdotally riportato in popolazioni pediatriche, abbiamo suggerito il possibile sviluppo di SSc in pazienti adulti con LoS, in particolare in presenza del fenomeno di Raynaud o anticorpi antinucleari prima dell’insorgenza di SSc.
1., Introduzione
La sclerosi sistemica (SSc) è una malattia del tessuto connettivo caratterizzata da diversi gradi di fibrosi cutanea e coinvolgimento degli organi viscerali. L’eziologia della SSc rimane oscura; la malattia sembra essere il risultato di un processo multistep e multifattoriale, comprese le alterazioni del sistema immunitario, sotto l’influenza di fattori genetici ed esogeni (tossici o infettivi).,
La morfea, nota anche come sclerodermia localizzata (LoS), è una malattia infiammatoria distintiva che coinvolge la pelle e il tessuto sottocutaneo, caratterizzata da un’eccessiva deposizione di collagene che alla fine porta alla fibrosi. Diversamente da SSc, il fenomeno di Raynaud, gli autoanticorpi tipici e il coinvolgimento viscerale sono generalmente assenti.
L’incidenza di LoS è di circa 0,3-3 casi per 100.000 abitanti / anno ., Colpisce comunemente le donne caucasiche, con un rapporto donne/uomini di 2-4 / 1, una prevalenza simile nei bambini e negli adulti con un picco nella quinta decade di vita negli adulti, mentre il 90% dei bambini viene diagnosticato tra i 2 ei 14 anni di età .
L’eziologia di LoS è sconosciuta, anche se l’innesco probabile è una lesione vascolare che culmina nella produzione aumentata del collagene e nella distruzione diminuita del collagene .,
Le lesioni della morfea della placca hanno uno stadio infiammatorio iniziale (o attivo) da eritematoso a chiazze o placche scure lilacee; nel tempo, il centro diventa bianco e sclerotico e i bordi assumono un caratteristico “anello lilaceo.”Quando la fase attiva termina, si possono trovare placche sclerotiche bianche con iperpigmentazione postinfiammatoria. LoS è classificato secondo la presentazione clinica: la classificazione più utilizzata in letteratura è la “Classificazione della Mayo Clinic” .,
La morfea della placca è la presentazione più comune negli adulti, a differenza della morfea lineare che è più comune nei bambini e spesso si presenta con fibrosi dei tessuti sottostanti fino all’osso. Il tessuto sottocutaneo e la fascia muscolare sono mirati dalla morfea profonda. Infine, la morfea generalizzata e bollosa sono entità cliniche rare .,
Sebbene LoS sia conosciuta come una malattia dermatologica, è stata anche riportata in letteratura la possibilità di coinvolgimento viscerale, nel caso di sovrapposizione con altre malattie autoimmuni o come possibile evoluzione verso una forma sistemica; quest’ultima possibilità è stata descritta aneddoticamente nei casi pediatrici .
Nonostante entità cliniche distinte, SSc e LoS presentano risultati istopatologici analogici ; inoltre, la presenza di autoanticorpi o fenomeno di Raynaud (RP) potrebbe essere segnalata anche in LOS ., In questa prospettiva potrebbero rappresentare due estremità dello stesso spettro di malattia.
Lo scopo del nostro studio era quello di valutare retrospettivamente una grande coorte di SSc al fine di indagare la relazione tra SSc e LoS.
2. Pazienti e metodi
Abbiamo studiato retrospettivamente 330 pazienti che soddisfano i criteri ACR/EULAR per SSc riferendosi alla nostra Unità di reumatologia universitaria da gennaio 2003 a luglio 2017.
L’eventuale coesistenza di diagnosi LoS e SSc è stata cercata per ogni paziente nelle cartelle cliniche., Le funzionalità cliniche, di laboratorio e strumentali erano disponibili per tutti i pazienti, dalla prima visita presso il nostro centro di riferimento e per tutto il follow-up. In ogni paziente è stata registrata la descrizione della sclerosi cutanea, ai fini di una diagnosi precoce di SSc o per documentare la progressione della sclerosi cutanea.
In caso di LoS, le lesioni sono state descritte per quanto riguarda il numero, il sito di localizzazione, gli aspetti macroscopici e le caratteristiche istologiche ottenute dalla biopsia cutanea, che viene abitualmente prescritta per i nuovi pazienti., In questi casi, il rinvio al nostro centro è stato indicato dal dermatologo che per primo ha valutato i soggetti.
Sono stati sempre riportati sintomi sistemici e segni evocativi di SSc, come presenza di RP o acrocianosi, teleangectasie o calcinosi, coinvolgimento viscerale come malattia polmonare interstiziale o discinesia esofagea. Anche i disturbi della pelle diversi da morphea sono stati inclusi nei record.
Sono stati regolarmente registrati esami del sangue di laboratorio, tra cui la velocità di sedimentazione degli eritrociti, la proteina c-reattiva, la conta delle cellule del sangue, le valutazioni della funzionalità epatica, renale e tiroidea., Inoltre, spirometria, diffusione polmonare per il test del monossido di carbonio, tomografia computerizzata ad alta risoluzione del torace, ecocardiografia, videocapillaroscopia nailfold e radiografia dell’esofago sono state eseguite in tutti i pazienti al basale e durante il follow-up, in base alle condizioni cliniche dei pazienti.
Sono stati riportati possibili agenti tossici esogeni, come il fumo di sigarette, le esposizioni professionali e ambientali e l’eventuale presenza di comorbidità.
Infine, sono state registrate terapie somministrate sia per sclerodermia localizzata che sistemica.
3., Risultati
In totale, 8/330 (2,4%) pazienti con SSc hanno presentato anche LoS (Tabella 1). Sei pazienti di sesso femminile SSc (1,8%) avevano una storia clinica di LOS prima della diagnosi di SSc (tutti i sottotipi SSc limitati). L’età media al momento dell’insorgenza della LOS in questi 6 casi era di 43,5 anni e l’intervallo di tempo mediano tra la Los e la diagnosi di SSc era di 18 (intervallo 0-156) mesi.,v>
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Legend., Nei primi 6 casi LoS è stata la prima diagnosi fatta da un dermatologo; successivamente, questi pazienti si sono rivolti all’Unità di reumatologia a causa del sospetto di un SSc non riconosciuto. Dopo un periodo variabile, la diagnosi di SSc è stata formulata in presenza di un quadro clinico specifico di SSc. Durante i follow-up, sono emerse eventuali nuove caratteristiche della malattia; nel 7 ° e 8 ° caso (righe in corsivo) la Los si è sviluppata nel corso di un SSc definito, in pazienti che fanno riferimento alla nostra Unità di Reumatologia. La seconda diagnosi (LoS) è stata confermata dal dermatologo.,
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Altri 2 pazienti con SSc (50 F, 70 F) hanno sviluppato LoS dopo 5 e 10 anni di follow-up, rispettivamente a livello del tronco e dell’area pretibiale sinistra; entrambi i pazienti erano positivi all’anticentromero e con un sottoinsieme limitato di SSc cutaneo.
Le biopsie cutanee hanno confermato la diagnosi di LoS, mostrando infiltrato infiammatorio aspecifico, deposizione di fibre di collagene e sclerosi del derma.,
Nei 6 pazienti con LOS prima di SSc, RP ha preceduto LoS in 2 casi di 48 e 4 mesi, rispettivamente; nei restanti 4 pazienti RP si è verificato dopo l’insorgenza di LoS, insieme ad altri sintomi sistemici di SSc.
Il coinvolgimento cutaneo era rappresentato da chiazze di sclerosi cutanea localizzate negli arti, nel tronco o nel viso; in un caso è stata riportata LoS lineare. Una singola lesione è stata trovata in 3/6 pazienti, mentre i casi rimanenti presentavano lesioni multiple.
La SSc cutanea limitata è stata diagnosticata in tutti i pazienti., Durante il follow-up, 4/8 pazienti hanno sviluppato ulcere digitali (cicatrici da pitting e ulcere sulla calcinosi), 4/8 esofagopatia confermata con test di deglutizione del bario e solo 1/8 malattia polmonare interstiziale. Non sono stati riportati coinvolgimenti cardiaci o renali; inoltre, 5/8 pazienti hanno lamentato artromialgie in assenza di artrite o miosite.
Tutti i pazienti sono stati sottoposti a un test di videocapillaroscopia nailfold che ha evidenziato un tipico pattern SSc in 6/8 pazienti (pattern attivo in 3, pattern precoce in 3 casi).,
Anticorpi antinucleari sierici sono stati rilevati in tutti i pazienti: 4 anticentromeri, 2 antinucleolari, 1 anti-Scl70 e 1 ANA maculato. Di interesse, la positività di ANA è stata osservata in 4/6 pazienti LOS prima della diagnosi di SSc.
Nessun paziente ha riportato esposizione a sostanze tossiche o fumo di sigarette; la tiroidite autoimmune è stata una comorbilità in 2/8 pazienti.
Infine, nessun trattamento locale è stato impiegato per LoS, mentre è stato somministrato un basso dosaggio di steroidi sistemici.
4., Discussione
Nel presente studio, abbiamo valutato retrospettivamente una grande coorte di pazienti con SSc, al fine di trovare i casi che hanno presentato anche LoS; sono stati trovati otto pazienti (2,4%).
LoS e SSc sono due entità cliniche distinte che possono condividere alcune caratteristiche, come i risultati istopatologici nella pelle e la possibile presenza di autoanticorpi antinucleari. In questa prospettiva potrebbero rappresentare due estremità di uno spettro di malattie unico .,
LoS e SSc non possono essere differenziati dall’esame istopatologico perché condividono gli stessi aspetti: infiltrazione linfocitica perivascolare nel derma reticolare e cellule endoteliali gonfie nella fase iniziale, seguite da fasci di collagene ispessiti che si infiltrano nell’intero derma e si estendono nel grasso sottocutaneo nella fase avanzata, con perdita di ghiandole eccrine e vasi sanguigni, e “intrappolamento del grasso.”Pertanto, la biopsia cutanea non consente di effettuare una diagnosi differenziale di per sé; al contrario, la valutazione globale del quadro clinico è fondamentale per la diagnosi., LoS è caratterizzato dall’assenza di cambiamenti capillari sclerodattili, RP e nailfold; inoltre, anche se i pazienti con LoS hanno comunemente sintomi sistemici non specifici, come malessere, affaticamento, artralgie e mialgie, così come la presenza di autoanticorpi, le caratteristiche tipiche del coinvolgimento viscerale SSc sono assenti .
Anche se il decorso della LOS è solitamente benigno, con lenta risoluzione delle lesioni cutanee, ci sono dati in letteratura che suggeriscono che la LoS non è una malattia esclusivamente cutanea ., Vi è evidenza di possibile coinvolgimento degli organi interni e associazione con altre malattie del tessuto connettivo, e l’evoluzione verso SSc è stata riportata nella popolazione pediatrica .
In questo studio, abbiamo documentato la stretta insorgenza di LoS e SSc in 3 pazienti e l’apparente “evoluzione” da LoS a SSc in altri 3 casi. Tuttavia, la comparsa di LOS dopo la diagnosi di SSc (2 dei nostri pazienti e altri descritti in letteratura) solleva l’ipotesi di mera coesistenza di LoS e SSc., La presenza di RP e ANA positività sierica o alterazioni videocapillaroscopiche tipiche possono essere considerate “bandiere rosse” di insorgenza di SSc in pazienti con LoS, coerentemente con quanto riportato in letteratura per quanto riguarda la popolazione pediatrica .
È interessante notare che, nel nostro studio, la positività ANA è stata riportata in 4/6 individui prima della diagnosi di SSc. In caso contrario, la presenza di un pattern di sclerodermia alla videocapillaroscopia è stata una scoperta utile per la formulazione della diagnosi di SSc .
La coesistenza di SSc e LoS era già descritta nel 3,2–6,7% dei pazienti con SSc . Toki et al., trovato 9 casi (M/F 3/6) di LOS su 135 pazienti SSc, e 6 erano ANA negativo. Nello studio di Maricq solo 1 caso su 12 ha sviluppato SSc 6 mesi dopo l’insorgenza di morphea, mentre le 2 malattie si sono presentate contemporanee in altri 4 pazienti; in tutti questi casi è stato descritto il sottoinsieme limitato di SSc. Chen et al. descritto 8 pazienti con LoS su 220 serie di casi SSc e in 3 pazienti LoS ha preceduto l’insorgenza di SSc. Ancora una volta, gli ANA negativi erano significativamente prevalenti nei soggetti di sovrapposizione., È interessante notare che, considerando tutti i casi SSc / LoS descritti in letteratura più i nostri 8 pazienti, gli insiemi LoS e SSc sono generalmente molto vicini (tempo medio di differenza LoS-SSc: anni; Figura 1). In effetti, l’insorgenza di due o più disturbi autoimmuni distinti suggerisce la presenza di uno sfondo comune incline all’autoimmunità.,
D’altra parte, uno studio multicentrico prospettico eseguito in quattro dipartimenti di dermatologia accademica francese , inclusi 76 pazienti con morphea e 101 controlli di età e sesso, non ha trovato segni predittivi per l’evoluzione della SSc nei pazienti LoS, rispetto ai controlli. Infatti, gli autori hanno concluso che SSc e LoS non sono probabili come entità 2 appartenenti allo stesso spettro di malattia.
Il limite principale del nostro studio è il piccolo numero di pazienti che hanno presentato sia LoS che SSc., Tuttavia, la coesistenza di questi 2 disturbi sembra essere piuttosto rara; quindi è difficile reclutare grandi serie di casi. Pertanto, i risultati di questo studio preliminare dovrebbero essere confermati in indagini multicentriche basate su grandi coorti.
In conclusione, LoS e SSc sono 2 entità cliniche distinte con origine autoimmune e sono raramente associate l’una all’altra., La possibile insorgenza di SSc nei pazienti LoS deve essere considerata, in particolare nei casi che presentano caratteristiche suggestive per lo sviluppo di SSc, come RP, presenza di autoanticorpi specifici per SSc o anomalie videocapillaroscopiche; in questi casi, si raccomanda un attento follow-up clinico e di laboratorio.
Conflitti di interesse
Tutti gli autori dichiarano di non avere conflitti di interesse..
Contributi degli autori
Giuggioli Dilia e Colaci Michele hanno contribuito ugualmente a questo articolo.,
Riconoscimenti
Una versione precedente di questo lavoro è stata presentata come poster al Congresso Europeo Annuale di Reumatologia, EULAR 2017, con lo stesso titolo. Gli autori ringraziano pertanto la Dott. ssa Carmela Esposito e il Dott. Vincenzo Raimondo per il contributo scientifico dato alla realizzazione del suddetto poster.
