Gli infarti lacunari sono causati principalmente da malattie a piccoli vasi che occludono una piccola arteria perforante. All’autopsia, Fisher1 ha distinto 2 tipi di patologia vascolare sottostante: lipohyalinosis e microatheromatosis. La Lipohyalinosis era presente principalmente in pazienti che avevano ipertensione durante la vita, mentre i lacunes Fisher trovati erano piccoli, multipli e asintomatici. La microatheromatosi è stata riscontrata principalmente in pazienti con lacune singole, più grandi e sintomatiche., L’ipodensibilità periventricolare della sostanza bianca sulla TC, o la cosiddetta leucoaraiosi (LA), è anche causata dalla lipohyalinosi della sostanza bianca che perfora le piccole arterie.2 LA è stata anche associata a ipertensione.3 In precedenza, abbiamo scoperto che i pazienti con ictus lacunare con ≥1 infarti lacunari asintomatici su CT avevano LA e ipertensione significativamente più spesso rispetto ai pazienti senza infarti profondi piccoli asintomatici.4 Inoltre, abbiamo scoperto che gli infarti lacunari sintomatici erano più grandi di quelli asintomatici. Questi dati concordavano con i risultati patologici di Fisher., Da questi dati, abbiamo ipotizzato che i 2 tipi di patologia sottostante dei piccoli vasi (lipohyalinosis e microatheromatosis) potrebbero essere distinti durante la vita e che l’ipertensione, in particolare l’ipertensione grave, è più fortemente correlata alla lipohyalinosis.4 Studi patologici hanno suggerito che il termine “arteriolosclerosi” sarebbe più appropriato della lipohyalinosis, sebbene le ragioni di questa preferenza differissero tra gli studi.,2,5

I risultati di studi clinici, 6, 7 studi sulla riattività cerebrovascolare 8, 9 o flusso sanguigno cerebrale,10, 11 e studi su persone neurologicamente normali12, 13 concordano con la nostra ipotesi. Ulteriori prove che una vasculopatia simile a piccoli vasi è alla base sia della LA che di molteplici piccoli infarti profondi sono venute da uno studio TC di follow-up che ha mostrato una marcata progressione di entrambi i fenomeni, principalmente nei pazienti con ictus lacunare.Altri due studi hanno anche mostrato la progressione delle lesioni della sostanza bianca nell’ictus lacunare.,15,16 Alcuni ricercatori non hanno trovato prove a favore dell’ipotesi su 2 diversi tipi di ictus lacunari17,18 o hanno affermato in precedenza che una patologia sottostante simile nell’ictus lacunare silenzioso e LA rimane poco chiara.19 Non è noto come la progressione della lesione influenzi la prognosi dopo un primo ictus lacunare. Se i pazienti con un singolo ictus lacunare sintomatico avrebbero una prognosi migliore nel tempo rispetto a quelli con lesioni lacunari silenti concomitanti, ciò fornirebbe ulteriori argomenti a favore di 2 tipi distinti di ictus lacunare., Per testare questa ipotesi, abbiamo eseguito uno studio di follow-up in 339 pazienti con primo ictus lacunare.

Pazienti e Metodi

i Pazienti sono stati registrati in Maastricht Corsa del Registro di sistema, che è un registro prospettico presso l’Ospedale dell’Università di Maastricht, di tutti i pazienti con ictus >18 anni di età con sintomi che durano >24 ore.14 Pazienti sono stati registrati prospetticamente e consecutivamente tra luglio 1987 e marzo 1992. L’ultimo follow-up è stato completato nel maggio 1995.,

Tutti i pazienti sono stati esaminati il prima possibile dopo l’ammissione o alla prima visita ambulatoriale. Le indagini di routine includevano analisi standard del sangue e delle urine, un ECG a 12 derivazioni, una radiografia del torace, studi ecografici e una TAC cerebrale o risonanza magnetica. Al momento dell’inclusione del paziente in questo studio, la risonanza magnetica non era disponibile per l’uso regolare, quindi i dati di neuroimaging erano basati sulla TC. L’ecocardiografia, il monitoraggio di 24 ore (Holter) e l’angiografia cerebrale sono stati eseguiti in pazienti selezionati. I dati sono stati registrati su moduli standard.,

L’infarto lacunare è stato definito come una sindrome da ictus acuto con una lesione TC compatibile con l’occlusione di una singola arteria perforante, costituita da una sottocorticale (gangli basali, capsula interna, tronco cerebrale), piccola lesione ipodensa nettamente delimitata con un diametro<15 mm., Se tale lesione non fosse visibile o se non fosse stata eseguita alcuna TC, abbiamo utilizzato i criteri stabiliti di segni motori e/o sensoriali unilaterali che coinvolgevano l’insieme di almeno 2 delle 3 parti del corpo (viso, braccio, gamba) senza disturbi della coscienza, campi visivi, linguaggio o altre funzioni corticali. Abbiamo distinto 4 sindromi lacunari: ictus motorio puro, ictus sensomotorio, ictus sensoriale puro e sindrome atattica della mano goffa emiparesi/disartria.,20

Due neurologi con conoscenza del tipo e del probabile sito di ictus ma che sono stati accecati per i dati di esito hanno esaminato le scansioni TC separatamente e indipendentemente, come descritto in precedenza.4 In caso di disaccordo, abbiamo cercato di raggiungere il consenso per argomento. Se non è stato possibile ottenere il consenso, la CT è stata considerata negativa per quel particolare elemento. Un infarto cerebrale silenzioso è stato definito come descritto altrove.21 Abbiamo distinto pazienti con lesioni lacunari asintomatiche ≥1 su TC (LACI+) da pazienti senza tali lesioni (LACI−)., Per contrastare ulteriormente entrambi i tipi, abbiamo confrontato i pazienti lacunari con almeno 1 lesioni lacunari asintomatiche e LA (LACI+/+) rispetto ai pazienti con nessuna di queste caratteristiche (LACI−/−).,(DM; noto il diabete, trattati o non; il digiuno glicemia >7 mmol/L; o un livello post-prandiale >11 mmol/L in almeno 2 occasioni separate, prima o almeno 3 giorni dopo l’ictus), cardiopatia ischemica (noto o trattare l’angina pectoris, la presenza di un vecchio (>6 settimane), infarto del miocardio, o tipiche alterazioni ECG), e stenosi carotidea significativa (una riduzione di diametro del >50% del omolaterale arteria carotide interna documentati su indagine non invasiva con ultrasuoni o angiografia)., L’handicap è stato valutato con il punteggio Rankin modificato.22 Abbiamo anche usato il punteggio Rankin modificato per misurare la gravità iniziale dell’ictus. Sebbene ci siamo resi conto che la scala di Rankin non era progettata per misurare il grado di handicap funzionale nella fase acuta dell’ictus, abbiamo deciso di utilizzare questa scala a causa della sua familiarità e convenienza nell’applicazione. Abbiamo dicotomizzato il punteggio Rankin in 2 categorie, funzionalmente indipendenti (punteggio Rankin di 0, 1, 2 o 3) e funzionalmente dipendenti (punteggio Rankin di 4 o 5), per analisi statistiche del risultato funzionale., La malattia polmonare ostruttiva cronica LA è stata definita come ipodensità focale o diffusa nella sostanza bianca periventricolare o profonda, che non coinvolge la corteccia, con margini mal definiti per distinguerla dall’infarto. Per la diagnosi di ictus ricorrente, ci doveva essere evidenza di un nuovo deficit neurologico o peggioramento di un deficit preesistente che non poteva essere attribuito ad un effetto collaterale della terapia farmacologica o malattia intercorrente che si è verificato almeno 72 ore dopo il primo ictus., I pazienti che hanno subito un deterioramento delle attività della funzione quotidiana senza tali nuovi deficit non sono stati registrati come casi di ictus ricorrenti. Inoltre, non sono state incluse nuove lesioni asintomatiche su qualsiasi TAC ripetuta. Il sottotipo dell’ictus ricorrente è stato definito attraverso la TC o dalle sole informazioni cliniche se non è stata eseguita alcuna TC. Per i diversi sottotipi di ictus ricorrente ischemico, sono state utilizzate le stesse definizioni del primo evento.,

L’emorragia intracerebrale è stata registrata come ictus ricorrente se la TC ha mostrato una lesione iperdensa radiologicamente compatibile con un ematoma intracerebrale o se il quadro clinico era fortemente indicativo di ematoma intracranico se non è stata effettuata alcuna scansione. Si trattava principalmente di pazienti deceduti entro 2 giorni dall ‘insorgenza dell’ ictus con segni di ernia transentoriale ma senza anomalie focali iniziali osservate o che avevano coscienza gravemente depressa con cefalea, vomito o entrambi riportati immediatamente dopo l ‘insorgenza dell’ ictus.,23 Nessuno dei pazienti con emorragia intracerebrale come ictus ricorrente usato anticoagulanti.

Abbiamo eseguito un follow – up trasversale. Nessun paziente è stato perso per il follow-up. Sono stati ottenuti i dati dei pazienti riammessi al nostro ospedale dopo un ictus ricorrente. Sono stati registrati dati di pazienti che visitano regolarmente il reparto ambulatoriale. Se i pazienti non hanno più visitato il reparto ambulatoriale, il nostro primo passo è stato un colloquio telefonico standard del medico generico del paziente., Se il medico di medicina generale del paziente era sconosciuto o se il paziente si era trasferito fuori dall’area di Maastricht, abbiamo intervistato il paziente o i parenti del paziente per telefono. Abbiamo anche visitato case di cura se il paziente è stato ammesso a tale istituzione e ottenuto dati rilevanti dalle cartelle cliniche dei pazienti o intervistando il medico curante.,

La causa di morte è stata definita come il primo ictus, ictus ricorrente, un infarto miocardico, altre malattie cardiache, eventi vascolari non cardiaci, malattie polmonari, cancro, qualsiasi altra causa specifica di morte derivante dal primo o ictus ricorrente, infarto miocardico, altre malattie cardiache, altre malattie vascolari o morte improvvisa.

Popolazione in studio

Su 998 pazienti con infarto cerebrale per la prima volta, 339 (34%) hanno avuto ictus lacunare. Di questi, 333 avevano almeno 1 CT quando avevano il primo ictus., Dei 48 pazienti con ictus ricorrente, 37 pazienti sono stati ricoverati nel nostro ospedale e in 36 di tutte le recidive (75%) è stata eseguita una TC.

Il tempo medio±DS tra il primo ictus e il follow-up finale è stato di 785±479 giorni per il gruppo con lesioni asintomatiche e di 865±545 giorni per il gruppo senza. Per i sopravvissuti, la durata media del follow-up è stata di 872±459 giorni per il gruppo con lesioni asintomatiche e di 953±526 giorni per quelli senza.

Analisi statistica

Per entrambi i sottotipi lacunari, abbiamo calcolato e confrontato le caratteristiche di base ., Utilizzando gli stessi test, abbiamo confrontato la mortalità di 30 giorni, 1 anno e totale; recidiva di ictus di 30 giorni, 1 anno e totale; e risultato funzionale finale tra i sottotipi di ictus. Alcune associazioni sono state testate con analisi di regressione logistica multivariata. Le analisi di regressione di Cox per la sopravvivenza e la recidiva dell’ictus sono state fatte con sottotipo lacunare aggiunto al modello standard; in seguito, LA è stata aggiunta per cercare predittori significativi in un’analisi dipendente dal tempo., Abbiamo costruito curve Kaplan-Meier per la sopravvivenza e per la sopravvivenza senza ictus ricorrente con sottotipo lacunare come i diversi strati e con log-rank test per la significatività. Per il confronto dei sottotipi di ictus ricorrenti, abbiamo utilizzato l’analisi χ2 univariata.

Risultati

Mortalità

Ictus ricorrente

C’era il doppio del numero di ictus ricorrenti nel gruppo LACI+ (Tabella 1) alla fine del follow-up. Sebbene la stima puntuale dell’OR per il tasso di recidiva dell’ictus a 30 giorni in LACI + rispetto a LACI-fosse 4,08, la differenza non era statisticamente significativa. La regressione di Cox ha rilevato DM (OR, 2,08; 95% IC, da 1,12 a 3,88; P=0,021) e LACI+ rispetto a LACI− (OR, 1,94; 95% IC, da 1,08 a 3,48; P=0,025) come predittori indipendenti di recidiva dell’ictus., Sei ictus ricorrenti erano emorragie intracraniche, e 5 di questi si sono verificati nel gruppo LACI+, costituendo un quarto di tutte le recidive in questo gruppo, mentre solo il 4% delle recidive erano emorragie nel gruppo LACI (Tabella 2). Dei 14 infarti ricorrenti non lacunari, 9 si sono verificati nel gruppo LACI. Le curve di Kaplan-Meier di sopravvivenza senza ictus ricorrente sono mostrate nella Figura 2. LACI + ha avuto una sopravvivenza meno favorevole senza ictus rispetto a LACI-(log-rank test, P=0.0121).

Risultati Funzionali al Termine del Follow-Up

Limitato Analisi di LACI+/+ e LACI−/−

Discussione

In questo piuttosto grande, gruppo ben definito di infarto lacunare pazienti, abbiamo trovato l’ipertensione e LA per essere associato con infarto lacunare con ≥1 in silenzio, profondo, piccole lesioni ischemiche sul CT. Questo risultato concorda con quello della nostra serie iniziale, più piccola.,4 Studi patologici hanno rilevato che l’arteriolosclerosi midollare a piccoli vasi era la vasculopatia sottostante a Los Angeles.2,5 Pertanto, abbiamo ipotizzato che l’arteriolosclerosi a piccoli vasi possa essere la principale vasculopatia sottostante nei pazienti con ictus lacunare con concomitanti lesioni piccole, profonde e silenziose, con ipertensione come fattore di rischio principale, forse con ipertensione più grave ancora più importante.4 Alcuni autori non hanno trovato prove a favore di questa ipotesi, ma il loro progetto di studio non ha permesso conclusioni affidabili a questo riguardo.,Altri 17,18, tuttavia, hanno sostenuto l’idea di 2 diversi tipi di ictus lacunare.6-8, 10, 12, 13 Uno studio di follow-up CT ha supportato l’ipotesi e ha dimostrato che le lesioni progredivano nel tempo nonostante il consueto trattamento di prevenzione dell’ictus secondario.14 In contrasto con i nostri risultati, Corea et al24 non ha rilevato una relazione tra la presenza di lesioni silenziose e la prognosi, ma la loro serie era quasi 5 volte più piccola della nostra.,

I nostri risultati attuali aggiungono evidenza all’idea di 2 diversi tipi di ictus lacunare perché la prognosi differiva tra i 2 gruppi, con una prognosi più sfavorevole per i pazienti con lesioni silenziose ≥1 su TC. La differenza nella prognosi è stata ancora più pronunciata quando abbiamo contrastato i gruppi più nettamente confrontando i pazienti LACI+/+ con i pazienti LACI -/ -., Pertanto, poiché i fattori di rischio differiscono, le associazioni con LA differiscono, la progressione della lesione differisce e le prognosi differiscono, si può ben parlare di 2 entità di ictus lacunare con diverse vasculopatie sottostanti: ateromatosi a piccoli vasi nella maggior parte dei pazienti con un singolo ictus lacunare sintomatico e arteriolosclerosi in quelli con lesioni lacunari silenziose ≥1. L’arteriolosclerosi è anche la vasculopatia sottostante più frequente nell’emorragia intracerebrale primaria, con l’ipertensione che è il fattore di rischio più significativo.,25,26 Infarto lacunare e ipertensione sono predittori di emorragia intracerebrale primaria, mentre le lesioni di sostanza bianca sono anche correlate all’emorragia intracerebrale primaria.27 Samuelsson et al28 hanno trovato il 15% delle recidive di ictus nel primo infarto lacunare come emorragia. Il fatto che un quarto di tutti gli ictus ricorrenti nei nostri pazienti con lesioni silenziose ≥1 e un terzo del gruppo più selezionato fossero emorragia intracerebrale primaria sostiene ulteriormente l’idea di arteriolosclerosi come vasculopatia sottostante in quei pazienti.,

In precedenza, abbiamo scoperto che la maggior parte dei primi infarti lacunari sintomatici si trovano nell’area fornita dall’arteria coroidale anteriore, mentre la maggior parte delle lesioni asintomatiche si trovavano nell’area fornita dai penetratori lenticolostriati.4,29 Oltre ad essere eterogenei in termini di reazione patologica della parete vascolare all’ipertensione, questi 2 diversi sistemi vascolari differiscono nella suscettibilità all’ipertensione: un’ipertensione più grave può essere necessaria per lo sviluppo dell’arteriolosclerosi., Assenza di diminuzione della pressione sanguigna notturna immersione può svolgere un ruolo perché era legato alla presenza di LA.30,31 Questo, tuttavia, rimane per ulteriori studi. Un’altra possibilità è che l’ipertensione grave e l’arteriolosclerosi cerebrale abbiano una causa comune, ancora sconosciuta.

È ovvio che i 2 tipi di corsa lacunare non si escludono a vicenda. Più di 1 meccanismo fisiopatologico può essere presente nei vari sottotipi di ictus ischemico.,32 Cupini et al33 ha recentemente trovato un forte legame tra la reattività cerebrovascolare compromessa e la presenza di infarti sottocorticali silenziosi, che indica un ruolo dei fattori emodinamici in questo gruppo di pazienti. L’ipertensione è un fattore di rischio primario o attribuente particolarmente importante per l’ictus in generale.

Cercare di distinguere diversi sottogruppi di ictus ischemico è più che una semplice divisione epidemiologica dei capelli. Individuare entità separate di ictus ben definite può facilitare la ricerca sulle cause alla base della malattia a livello cellulare-molecolare., Sebbene siano note varie anomalie genetiche che aumentano il rischio di ictus, la base molecolare della malattia cerebrovascolare aterosclerotica in generale rimane sfuggente. Inoltre, lo screening di polimorfismi genomici misurabili non ha finora portato ad un sostanziale aumento della comprensione delle anomalie cellulari-biologiche alla base della malattia. Il” lato lumping ” dello spettro di come studiare le malattie ha portato a una notevole comprensione della patogenesi e delle possibilità di trattamento dell’ictus., Il “lato splitting” potrebbe essere solo un percorso tempestivo e aggiuntivo da seguire per ottenere ulteriori approfondimenti sulle anomalie di base alla base dell’infarto cerebrale ischemico.

Note a piè di pagina