Figlio primogenito di Enrico II e Caterina de Médicis, Francesco sposò nell’aprile del 1558 Maria Stuarda, regina di Scozia e nipote di François, duca di Guise, e di Carlo, cardinale di Lorena. Un giovane malato e debole, Francis divenne uno strumento delle Forme, che vide un’opportunità per il potere e la possibilità di rompere la forza ugonotta all’interno del regno., Per sconfiggere i Guises, Luigi di Borbone, il principe di Condé e il capo ugonotto, pianificarono la congiura di Amboise (marzo 1560), un colpo di stato abortito in cui alcuni ugonotti circondarono il castello di Amboise e cercarono di catturare il re. La cospirazione fu selvaggiamente abbattuta e il suo fallimento rafforzò il potere delle Forme. Questo a sua volta spaventò la madre di Francesco, Caterina, che poi cercò di bilanciare la situazione assicurando la nomina del moderato Michel de L’Hospital a cancelliere.,

Nella speranza di ottenere la pace e risanare le finanze della corte, gli Stati Generali furono convocati, ma Francesco morì poco dopo l’inizio della sessione ad Orléans. La sua morte pose temporaneamente fine al dominio dei Guises e salvò Condé, che era stato condannato a morte per alto tradimento. Francesco fu succeduto da suo fratello, Carlo IX.