Imexon

Imexon (Amplimexon®, AmpliMed Corporation, Tucson, Arizona) è un iminopyrrolidone e isomero 1-carboxamido-2-ciano-aziridina, che è stato sviluppato alla fine del 1960 come immunostimolante agente per l’uso in adiuvante della terapia del cancro . Imexon (AOP 99.0001, 4-immino-1,3-diazobiciclo.- hexan-2-one) appartiene ad una nuova classe di farmaci antitumorali che inducono l’apoptosi tumorale aumentando la quantità di specie reattive dell’ossigeno nelle cellule tumorali, che sono già sotto stress ossidativo., Il principale meccanismo antitumorale è la ridotta capacità cellulare di eliminare le specie reattive dell’ossigeno legando composti con gruppi sulfidrilici come il glutatione. Ciò si traduce in accumulo di queste specie reattive dell’ossigeno, con conseguente riduzione del potenziale di membrana mitocondriale e gonfiore mitocondriale associato e interruzione, perdita di citocromo C e attivazione di un meccanismo di apoptosi caspasi-8-dipendente ., Imexon inibisce anche la traduzione delle proteine, come è stato dimostrato in uno studio sull’effetto di imexon come inibitore del fattore-1 alfa induttore dell’ipossia, che è un importante fattore di sopravvivenza per le cellule tumorali che crescono in un ambiente a basso contenuto di ossigeno . Imexon non ha ridotto la trascrizione del nuovo fattore di induzione dell’ipossia-1 alfa, ma ha ridotto la sua sintesi. Questo effetto inibitorio sulla traduzione non era specifico, ma faceva parte di una riduzione generale della traduzione proteica causata da imexon.,

Sia in vitro che in modelli animali preclinici, imexon ha mostrato attività contro una gamma di cellule tumorali, con un’attività particolarmente elevata nelle cellule del lignaggio delle cellule B. Altri dati preclinici hanno anche mostrato attività contro una varietà di cellule tumorali e linee cellulari, tra cui il seno, il cancro ai polmoni non a piccole cellule e il cancro alla prostata . In tutti gli studi di fase I e di fase I/II pubblicati successivamente, la malattia si è stabilizzata in singoli pazienti con neoplasie maligne avanzate di vario tipo., Ci sono state risposte parziali o complete in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule, melanoma, cancro al seno e linfoma di Hodgkin .

Quando combinato con docetaxel o dacarbazina, imexon ha attività sinergica nelle linee cellulari del melanoma e del mieloma . Ciò è probabilmente dovuto all’esaurimento del glutatione cellulare da parte di imexon, con successiva riduzione dell’attività della glutatione-S-transferasi. In vitro, l ‘ aumentata attività della glutatione-S-transferasi è stata collegata alla resistenza al docetaxel, mentre una ridotta attività enzimatica porta ad un aumento della citotossicità indotta da docetaxel ., Altri studi hanno dimostrato che le cellule di carcinoma mammario con aumentata espressione di geni redox come la glutatione-S-transferasi erano associate a una mancanza di risposta al docetaxel . Nei modelli di xenotrapianto murino e nelle linee cellulari di carcinoma pancreatico umano, si è verificata sinergia tra imexon e gemcitabina.,

studi Osservazionali In aperto di fase I/II di studio in 33 pazienti con recidiva o refrattaria da mieloma multiplo che hanno dato per via endovenosa imexon 50-1000 mg/m2), 20 sviluppato malattia progressiva, quello raggiunto una risposta minore, definita come riduzione del siero proteina M di 25-49% e/o una riduzione delle urine proteina M di 50-89%, e 12 avevano malattia stabile per almeno 3 mesi . Ci sono stati eventi avversi ematologici in 18; l’anemia è stata riportata più comunemente, ma solo due pazienti hanno sviluppato anemia di grado 3-4., Leucopenia o trombocitopenia di grado 3-4 si sono sviluppate rispettivamente in tre e quattro pazienti. I ricercatori non hanno ritenuto che gli eventi avversi ematologici fossero correlati a imexon in 12 casi su 18, poiché tutti i pazienti erano stati pesantemente pretrattati. Gli eventi avversi non ematologici più comuni sono stati nausea (n = 27), vomito (n = 20), mal di testa (n = 11), debolezza (n = 10), stitichezza (n = 6) e affaticamento, aumento della creatinina e mal di schiena (quattro ciascuno). Solo cefalea (n = 1) e deterioramento della funzionalità renale (n = 2) sono stati osservati come reazioni avverse di grado 3-4., Poiché i pazienti con mieloma sono particolarmente sensibili alle complicanze renali, è stata eseguita un’analisi dettagliata di tutti gli eventi avversi riportati per il deterioramento della funzionalità renale. Tuttavia, tutti e quattro gli aumenti riportati nelle concentrazioni di creatinina sono stati considerati correlati, con tossicità di grado 3 in un paziente, che è stato l’unico evento avverso grave registrato. Non ci sono stati morti.

In uno studio aperto di fase I con incremento della dose in 18 adulti con melanomi metastatici non resecabili, imexon di fase III–IV è stato combinato con dacarbazina, con un’estensione di fase II in 50 pazienti ., La dose massima tollerata di imexon è stata di 1000 mg / m2. Ci sono state risposte parziali in quattro pazienti e malattia stabile in 17 dei 68 pazienti. La sopravvivenza mediana libera da progressione e globale in tutti i pazienti è stata di 2,0 e 12 mesi. La sopravvivenza globale nei 31 pazienti con attività normale della lattato deidrogenasi al basale è stata di oltre 22 mesi. Le reazioni avverse più comunemente riportate in questo studio sono state nausea (n = 52), affaticamento (n = 48), vomito (n = 35), diarrea (n = 31), stitichezza (n = 28), anemia (n = 26), febbre (n = 24) e anoressia (n = 23)., Due pazienti avevano neutropenia di grado 3-4, due avevano trombocitopenia di grado 3-4 e quattro avevano anemia di grado 3-4. Nei 68 pazienti si sono verificati 34 eventi avversi gravi durante tutti i cicli di terapia. Sette di questi sono stati considerati possibilmente correlati alla terapia sperimentale, ipossia (n = 2) e cardiomiopatia restrittiva, insufficienza epatica acuta, edema polmonare, neutropenia e anemia (uno ciascuno).

In uno studio di fase I su imexon + gemcitabina per via endovenosa come terapia di prima linea per il carcinoma pancreatico avanzato, 105 adulti hanno ricevuto 340 cicli di trattamento ., La dose massima tollerata di imexon è stata di 875 mg / m2; 79 pazienti sono risultati valutabili. C’è stata una risposta parziale confermata in nove (durata mediana 8,7 mesi), una risposta parziale non confermata in sette, malattia stabile in 38 (durata mediana 4,3 mesi) e malattia progressiva in 25. Gli eventi avversi più frequenti sono stati affaticamento (n = 77), anemia (n = 71), dolore addominale (n = 55), leucopenia (n = 51) e trombocitopenia (n = 45); sono stati riportati anche aumento degli enzimi epatici, iperbilirubinemia, dispnea, tromboembolia e linfopenia.,

In uno studio di fase I su imexon + docetaxel per via endovenosa in pazienti con carcinoma mammario avanzato, carcinoma polmonare non a piccole cellule e carcinoma prostatico, 34 adulti hanno ricevuto un totale di 108 cicli di trattamento . La dose massima tollerata di imexon è stata di 1300 mg / m2. Ci sono state due risposte parziali nei casi di carcinoma polmonare non a piccole cellule e carcinoma della prostata e due risposte minori nei casi di carcinoma mammario e carcinoma polmonare non a piccole cellule. Nove pazienti avevano una malattia stabile (sei con tumori alla prostata e tre con carcinomi polmonari non a piccole cellule)., Sei pazienti presentavano una malattia stabile per ≥ 3 mesi (uno con carcinoma mammario, due con carcinoma prostatico e tre con carcinoma polmonare non a piccole cellule). Gli eventi avversi di grado 3-4 più comuni sono stati neutropenia (n = 26 pazienti; 6,5%), affaticamento (n = 24), anemia (n = 20), linfopenia (n = 19%), dispnea (n = 14) e diarrea (n = 14). La più comune reazione avversa limitante la dose, dolore toracico non cardiaco di grado 3 / dolore alla parete toracica, si è verificata durante o subito dopo l’infusione di imexon in quattro pazienti. Altre reazioni avverse comuni di basso grado includevano nausea (n = 20) e anoressia (n = 16)., Le anomalie di laboratorio includevano ipomagnesemia di grado 1-2 (n = 12), iperkaliemia (n = 6), ipoalbuminemia (n = 5), ipopotassiemia (n = 4), ipocalcemia (n = 3), iponatriemia, aumento delle aminotransferasi e bilirubina (due ciascuna) e aumento della creatinina (n = 1).