La gravità delle manifestazioni cliniche e l’età di insorgenza sono estremamente variabili e dipendono in parte dall’esposizione alla luce solare e dal gruppo di complementazione. Circa il 50% degli individui affetti ha una sensibilità acuta al sole fin dai primi mesi di vita, presentandosi con gravi scottature e/o eritema persistente che richiede settimane per risolversi. Altri non mostrano alcuna reazione di scottature e gradualmente sviluppano marcate lentiggini nei siti esposti al sole., Gli individui hanno pelle secca e lesioni ipo – o iperpigmentate. C’è un maggiore di 10.000 volte aumentato rischio di tumori della pelle non melanoma, e un 2.000 volte aumentato rischio di melanoma sotto i 20 anni rispetto alla popolazione generale. I pazienti con XP classico sviluppano il cancro della pelle generalmente prima dei 20 anni, mentre i pazienti con variante XP iniziano a sviluppare il cancro della pelle a circa 20-30 anni di età. Anomalie oculari includono cheratite con conseguente opacizzazione corneale e vascolarizzazione. La fotofobia è comune. Carcinoma a cellule squamose oculari e melanoma sono comuni., Anomalie neurologiche di varia gravità sono state riportate in circa il 30% dei casi. Questi includono microcefalia acquisita, riflessi tendinei profondi diminuiti o assenti, progressiva perdita dell’udito neurosensoriale, spasticità, atassia, convulsioni e deterioramento cognitivo progressivo. Sindrome di De Sanctis-Cacchione è un termine che è stato originariamente attribuito a casi di XP con gravi anomalie neurologiche, ma non è più in uso generale.