La sindrome di Wolf-Hirschhorn (WHS) si verifica più frequentemente nelle donne che nei maschi (2:1). Si osservano marcato ritardo della crescita intra-uterina e continuo aumento di peso lento postnatale., I pazienti hanno una facies distintiva caratterizzata dall’aspetto” elmo guerriero greco ” (ampio ponte nasale che prosegue fino alla fronte), visibile più chiaramente prima della pubertà, microcefalia, fronte alta con glabella prominente, ipertelorismo, epicanto, sopracciglia altamente arcuate, filtro corto, bocca rovesciata, micrognazia, orecchie mal formate con fosse/tag e, in alcuni casi, labbro leporino/palato. Le anomalie scheletriche includono cifosi o scoliosi con corpi vertebrali malformati, costole accessorie o fuse, piedi e mano divisa., I pazienti soffrono di ipotonia con sottosviluppo muscolare, che può causare frequenti difficoltà di alimentazione e può portare al fallimento di prosperare. Il ritardo dello sviluppo è grave: la maggior parte dei pazienti non raggiunge il controllo dello sfintere, l’autoalimentazione o la medicazione e meno del 50% cammina, con o senza supporto, tra i 2 ei 12 anni. Il deficit intellettuale è da moderato a grave, raramente lieve. Il discorso è limitato a suoni gutturali o disillabici, tranne che in alcuni pazienti che ottengono la formulazione di frasi semplici., Vari tipi di convulsioni si osservano fino al 95%, l’esordio è tra il periodo neonatale e 36 mesi e il fattore scatenante è spesso la febbre. Lo stato epilettico si verifica nella metà dei pazienti. Oltre il 30% dei bambini sviluppa assenze atipiche da 1 a 6 anni. In circa il 50%, le convulsioni si fermano durante l’infanzia. La maggior parte dei pazienti presenta difetti strutturali del sistema nervoso centrale, tra cui principalmente l’assottigliamento del corpo calloso. I difetti cardiaci congeniti, e per lo più il difetto del setto atriale, sono osservati nel 50%. Spesso si osservano anche anomalie oftalmologiche, uditive e dentali., I pazienti possono avere infezioni ricorrenti del tratto respiratorio e otite media, a causa della carenza di anticorpi (sottoclasse Ig1 o Ig2). Sono state descritte malformazioni del tratto urinario e la metà dei pazienti di sesso maschile ha ipospadia e criptorchidismo.