Abstract

L’ipoacusia neurosensoriale improvvisa può essere presente come sintomo nelle malattie autoimmuni sistemiche o può verificarsi come disturbo primario senza coinvolgimento di un altro organo (malattia autoimmune dell’orecchio interno). La diagnosi della malattia autoimmune dell’orecchio interno è ancora basata su caratteristiche cliniche e ad oggi non sono disponibili test diagnostici specifici., Segnaliamo un caso di ipoacusia improvvisa bilaterale, tinnito, vertigini rotatorie intense e nausea in una paziente di sesso femminile in cui le manifestazioni cliniche, oltre a livelli elevati di immunocomplessi circolanti, anticorpi antitiroglobulina, e la presenza dell’aplotipo HLA A1-B8-DR3, hanno permesso di ipotizzare una malattia autoimmune dell’orecchio interno. Ciclosporina-Un trattamento immunosoppressivo in aggiunta agli steroidi ha aiutato nel recupero dell’udito che si è verificato progressivamente con la normalizzazione della funzione uditiva dopo un trattamento di cinque mesi., La ciclosporina-A potrebbe essere proposta come opzione terapeutica in caso di malattia autoimmune dell’orecchio interno consentendo la sospensione di corticosteroidi che, a dosi elevate, espongono i pazienti a eventi avversi potenzialmente gravi.

1. Introduzione

L’ipoacusia neurosensoriale improvvisa (SSNHL) è definita come una perdita di 30 dB o più a una o più frequenze per un periodo di 3 giorni o meno; è una condizione frustrante e spaventosa, specialmente se la perdita dell’udito è bilaterale., Sebbene i meccanismi vascolari e virali siano stati implicati nell’eziologia di SSNHL, un’alta prevalenza del titolo autoanticorpo è stata riferita nei casi di SSNHL bilaterale, possibilmente suggerendo un processo autoimmune sottostante . Presentiamo qui un caso di SSNHL bilaterale associato al coinvolgimento di autoanticorpi in presenza di un certo aplotipo di antigene leucocitario umano (HLA), il superaplotipo HLA A1-B8-DR3.

2. Case Report

Una donna di 28 anni si è presentata alla nostra clinica lamentando perdita dell’udito bilaterale, tinnito, vertigini rotatorie intense e nausea., Ha riferito che, durante le due settimane precedenti, ha sperimentato 2 episodi di vertigini della durata di diverse ore con nausea e vomito associati, pienezza nell’orecchio destro e dolore in entrambe le orecchie. Una TAC e una risonanza erano normali.

Al momento del ricovero, l’esame otoneurologico ha rivelato nistagmo orizzontale con fase veloce a sinistra. L’otoscopia era normale., L’audiogramma tonico ha mostrato una perdita uditiva neurosensoriale bilaterale, maggiore nell’orecchio destro (Figura 1); nell’orecchio destro la perdita uditiva era moderata con deterioramento alle alte frequenze; nell’orecchio sinistro era presente una lieve perdita uditiva anche con deterioramento alle alte frequenze. Al paziente sono stati somministrati corticosteroidi per via endovenosa e farmaci vasodilatatori. L’indagine di laboratorio / immunologica ha mostrato livelli normali di complemento C3, C4, livelli elevati di immunocomplessi circolanti (5,4 mgEq / mL, rif. valori 4), alti livelli sierici di immunoglobuline IgE (560 UI / mL, rif., valori 10-100) e immunoglobuline sieriche normali IgA, IgM e IgG. I test di funzionalità tiroidea (FT3, FT4 e TSH) e gli autoanticorpi della perossidasi antitiroidea (anti-TPO) erano normali mentre gli autoanticorpi dell’antitiroglobulina (anti-TG) sono stati trovati elevati (240 UI/mL, ref. valori 0-115). L’elettroforesi proteica era senza frazioni anomale. Gli esami del sangue per l’autoimmunità come FTA per la sifilide, HbA1c per il diabete, HBsAg e anti-HCV e-HIV erano negativi. Emocromo intero, ferritina, VES, PCR, ANA, Rf, c-ANCA, p-ANCA,anticorpi anticardiolipina G, M erano normali., Lo screening completo della coagulazione del sangue (fibrinogeno, ATIII, APCR, anticoagulante lupus e PT, aPTT) era normale.

Due giorni dopo l ‘ inizio del trattamento le vertigini si sono completamente risolte. Tuttavia, la paziente si è lamentata di non aver avuto alcun miglioramento dell’udito nell’orecchio destro, mentre ha riportato un miglioramento nell’orecchio sinistro.

Il decimo giorno di trattamento, l’elettronistagmografia ha rivelato nistagmo orizzontale verso sinistra e verso il basso solo con gli occhi chiusi del paziente; con gli occhi aperti questo nistagmo è scomparso., Il test calorico ha mostrato una paresi destra unilaterale lieve (18%) e una preponderanza direzionale del 100% a sinistra. I VEMP erano presenti solo sul lato sinistro.

Un mese dopo, alla dimissione, il paziente ha riportato un miglioramento nell’orecchio sinistro sebbene con una sensazione intermittente di pienezza nell’orecchio destro. Tuttavia, l’audiogramma tonico (Figura 1) ha mostrato un miglioramento su entrambi i lati, a quasi tutte le frequenze.,

Il nostro paziente è stato digitato per HLA-A*, -B*, -C* e-DRB1* mediante un kit disponibile in commercio (Dynal Invitrogen Corporation) utilizzando il metodo dei primer specifici per la sequenza di amplificazione della reazione a catena della polimerasi. HLA tipizzazione rivelato A*01/24, B*08/44, Cw*04/07, e DRB1 * 03/11 alleli. Il metilprednisolone è stato somministrato a 64 mg / die per un mese, seguito da una dose graduale in un periodo di cinque mesi., Quattro mesi dopo l’inizio del trattamento steroideo e sulla base del workup immunologico presso la sezione di immunologia clinica, il paziente ha iniziato il trattamento con ciclosporina-A 175 mg/die in associazione con metilprednisolone 16 mg/die.

Bimestrale follow-up clinico e di laboratorio, introdotto per rilevare eventuali effetti collaterali ciclosporina-A, ha rivelato la normale funzionalità renale ed epatica e l’assenza di effetti collaterali gastrointestinali., Dopo un trattamento combinato di cinque mesi con ciclosporina-A e metilprednisolone, il miglioramento clinico associato all’assenza di infiammazione, alla normalizzazione degli anticorpi anti-TG e all’assenza di immunocomplessi circolanti ha permesso la riduzione degli steroidi (fino a 16 mg/die). Ciclosporina-A livelli di concentrazione sierica permesso ulteriore ciclosporina-Una riduzione della dose (125 mg/die).

Un anno dopo l’inizio del trattamento il paziente non ha avuto lamentele. L’audiogramma tonico (Figura 1) mostra soglie uditive normali su entrambi i lati a tutte le frequenze tranne 8 kHz dove c’è una caduta a 70 dB.,

3. Discussione

La funzione primaria delle molecole HLA è la partecipazione alla presentazione dell’antigene che porta all’attivazione delle cellule T e alla produzione di anticorpi delle cellule B per eliminare gli agenti infettivi e l’auto-tessuto maligno e prevenire l’autoimmunità mediante selezione negativa di cellule T autoreattive. Studi sulla popolazione hanno dimostrato che la predisposizione a quasi tutte le malattie autoimmuni umane è legata ai geni HLA, principalmente i geni di classe II, che svolgono un ruolo chiave nella risposta immunitaria specifica e in parallelo associati a diverse malattie autoimmuni.,

Tre aplotipi HLA di classe II si distinguono come i fattori genetici più inclini all’autoimmunità: HLA-DQ2/DR3, HLADQ6/DR2 e HLA-DQ8 / DR4. Questi tre aplotipi rappresentano quasi il 90% di tutte le malattie autoimmuni, mentre allo stesso tempo negli studi sulla popolazione caucasica si presentano con la più alta frequenza, suggerendo che probabilmente sono stati critici per la sopravvivenza della specie.,

Il più frequente di questi aplotipi è l’HLA A1-B8-DR3, che si trova con una frequenza di circa il 7% nei caucasici europei ed è associato a diverse malattie autoimmuni tra cui diabete di tipo 1, artrite reumatoide e tiroidite autoimmune . Il superaplotipo di cui sopra sembra anche influenzare diversi aspetti della risposta immunitaria alterando l’equilibrio delle citochine prodotte . Secondo altri ricercatori, lo squilibrio più significativo riguarda le risposte delle cellule helper di tipo 1 T, che sono diminuite in contrasto con le risposte di tipo 2., In particolare, il profilo helper di tipo 2 T svolge un ruolo importante nelle manifestazioni autoimmuni nei portatori da un aumento dell’apoptosi spontanea dei linfociti del sangue e una maggiore produzione di alcuni autoanticorpi . Altri studi sui portatori di A1-B8-DR3 indicano livelli sierici di IgG (I2) inferiori che conferiscono una clearance più lenta dell’agente infettivo e quindi una presenza persistente di esso. Ciò potrebbe consentire una prolungata produzione di autoanticorpi e un maggiore rischio di reazioni crociate .,

Finora, l’unico studio in cui l’aplotipo HLA A1-B8-DR3 è stato tentato di essere correlato alle malattie dell’orecchio interno è stato quello di Bernstein et al., ; in questo studio, il 14% di 111 pazienti affetti da orecchio interno malattie come la malattia di ménière espresso HLA A1-B8-DR3 aplotipo in contrasto solo il 7% della popolazione generale; essi hanno concluso che questi geni HLA potrebbe essere la causa di un anomalo meccanismo del sistema immunitario che può provocare lo sviluppo di autoanticorpi, immunocomplessi circolanti, diminuzione di complessi immuni di gioco e depresso funzione delle cellule T che, infine, colpiscono l’orecchio interno.,

Secondo diversi studi , gli aplotipi HLA di classe II come HLA-DRB1 e-DQB1 sono risultati significativamente aumentati nei pazienti con SSNHL. Inoltre, la presenza di alleli di classe II HLA è stata utilizzata come marcatore genetico nella prognosi nei pazienti affetti da SSNHL; gli alleli HLA-DQA1*01 e-DQB1*06 prevedono una buona prognosi nei pazienti con SSNHL; al contrario, gli alleli HLA-DRB1*14, -DQA1*03 e-DQA1*05 sono associati a uno scarso recupero da SSNHL . Infine, l’allele di classe I HLA-Cw*07 è risultato essere strettamente associato alla malattia di Ménière .,

Il nostro studio ha mostrato per la prima volta l’associazione di SSHL con l’aplotipo HLA A1-B8-DR3, supportando la teoria immunologica per la patogenesi di SSHL. È già stato riferito che l’SSHL può essere il sintomo presentante di una malattia autoimmune sistemica, come la granulomatosi di Wegener, la policondrite recidivante, la sindrome di Sjogren, la poliarterite nodosa, il lupus eritematoso sistemico o la malattia di Behçet ., L’improvvisa ipoacusia neurosensoriale deve essere distinta dall’ipoacusia bilaterale rapidamente progressiva che si verifica in un corso superiore a 3 giorni ed entro 3 mesi ; questa è anche una malattia dell’orecchio interno mediata da autoimmune che risponde con successo al trattamento steroideo ed è causata da autoanticorpi contro antigeni endogeni che causano danni ai tessuti audiovestibolari .,

Poiché la SSHL bilaterale potrebbe essere di origine autoimmune, si raccomanda un trattamento a base di steroidi come procedura terapeutica standard per un periodo di almeno 4 settimane seguito da un secondo trattamento di fase di 18 settimane con dosi affusolate . È importante sottolineare la partecipazione di corticosteroidi nelle terapie di emergenza. Sono stati identificati recettori di corticosteroidi nei tessuti cocleare e vestibolare di modelli animali, che hanno portato al trattamento di malattie autoimmuni umane con corticosteroidi intratimpanici o sistemici ., Alti livelli di C3, C4 e C1q sono stati riportati in pazienti con SSHL, che possono identificare i pazienti che rispondono ai farmaci antinfiammatori del tipo corticosteroide . L’azione principale dei corticosteroidi in SSHL sarebbe il blocco nella produzione di anticorpi, di interleuchine (IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6), di TNF-α e di IFN-γ e la riduzione del processo linfoproliferativo .,

La ciclosporina-A, inibendo la sintesi dei linfociti T di varie citochine (in particolare IL-2, IL-4) e inducendo una riduzione dell’espressione del ligando CD40, è responsabile dell’inibizione dell’interazione delle cellule T e B e di un’ulteriore riduzione della produzione di anticorpi ., L’introduzione della ciclosporina-A al trattamento steroideo per un corso di 5 mesi potrebbe avere, come nel nostro caso affetto da SSHL bilaterale, un effetto benefico a lungo termine con miglioramento clinico associato all’assenza di infiammazione, alla normalizzazione degli autoanticorpi e all’assenza di immunocomplessi che potrebbero essere mantenuti con una dose minima di steroidi e ciclosporina-A (per il nostro caso 12 mg/die e 125 mg/die resp.).