Spagnolo

Sommario

• L’atomo di molibdeno è parte del cofattore molibdeno nel sito attivo di quattro enzimi negli esseri umani: solfito ossidasi, xantina ossidasi, aldeide ossidasi mitocondriale e amidoxime riduzione del componente. (Ulteriori informazioni)
• L’assunzione in eccesso di molibdeno causa malattie da carenza di rame fatali negli animali al pascolo., Il loro rumine è il sito di alta generazione di solfuro e l’interazione del molibdeno con lo zolfo porta alla formazione di tiomolibdati. Il tetratiomolibdato, un tiomolibdato con quattro atomi di zolfo, può formare complessi con il rame impedendone l’assorbimento e bloccando l’attività degli enzimi rame-dipendenti. (Ulteriori informazioni)
• Nell’uomo, la terapia con tetratiomolibdato è stata sviluppata per la malattia di Wilson, una malattia genetica in cui l’accumulo di rame nei tessuti porta a danni al fegato e al cervello., Più recentemente, l’uso del tetratiomolibdato è stato esplorato per il trattamento del cancro e delle malattie infiammatorie. (Ulteriori informazioni)
• Mutazioni nella via biosintetica del cofattore di molibdeno portano alla carenza combinata di tutti gli enzimi dipendenti dal molibdeno. La carenza di cofattore di molibdeno di tipo A è dovuta a mutazioni nel gene MOCS1, mentre la carenza di tipo B è causata da mutazioni in MOCS2., Sia le carenze di tipo A che di tipo B provocano la perdita di attività dell’ossidasi del solfito, anche osservata nella carenza isolata dell’ossidasi del solfito e caratterizzata dalle anomalie neurologiche severe in pazienti commoventi. (Ulteriori informazioni)
• Nuove opzioni di trattamento per la carenza di cofattore di molibdeno sono allo studio. La supplementazione ciclica di piranopterina monofosfato in pazienti con deficit di tipo A potrebbe correggere il disturbo metabolico e prevenire il deterioramento neurologico. I pazienti con deficit di tipo B non mancano di questa molecola e quindi non possono beneficiare di questo trattamento., Tuttavia, un recente studio ha dimostrato che la supplementazione di piridossina in questi pazienti potrebbe alleviare la sofferenza abolendo le convulsioni. (Ulteriori informazioni)
• Il contenuto di molibdeno degli alimenti dipende dal contenuto di molibdeno dei terreni, che può variare notevolmente. La variazione dell’incidenza del cancro esofageo in tutto il mondo è stata collegata al contenuto di molibdeno nei terreni e negli alimenti. Osservazioni simili sono state fatte al fine di identificare i fattori associati alla durata della vita prolungata di una popolazione. (Ulteriori informazioni)

Il molibdeno è un oligoelemento essenziale per praticamente tutte le forme di vita., Funziona come cofattore per un certo numero di enzimi che catalizzano importanti trasformazioni chimiche nei cicli globali di carbonio, azoto e zolfo (1). Pertanto, gli enzimi dipendenti dal molibdeno non sono necessari solo per la salute umana, ma anche per la salute del nostro ecosistema.

Funzione

La forma biologica dell’atomo di molibdeno è una molecola organica nota come cofattore di molibdeno (Moco) presente nel sito attivo di enzimi contenenti Moco (molibdoenzimi) (2)., Nell’uomo, il molibdeno è noto per funzionare come cofattore per quattro enzimi:

• La solfito ossidasi catalizza la trasformazione del solfito in solfato, una reazione necessaria per il metabolismo degli amminoacidi contenenti zolfo (metionina e cisteina).
• La xantina ossidasi catalizza la disgregazione dei nucleotidi (precursori del DNA e dell’RNA) per formare acido urico, che contribuisce alla capacità antiossidante plasmatica del sangue.,
• L’aldeide ossidasi e la xantina ossidasi catalizzano reazioni di idrossilazione che coinvolgono un numero di molecole diverse con strutture chimiche simili. La xantina ossidasi e l’aldeide ossidasi svolgono anche un ruolo nel metabolismo dei farmaci e delle tossine (3).
• La componente di riduzione dell’amidoxima mitocondriale (mARC) è stata descritta solo di recente (4) e la sua precisa funzione è in fase di studio. Studi iniziali hanno mostrato che mARC forma un sistema enzimatico a tre componenti con citocromo b5 e NADH citocromo b5 reduttasi che catalizza la disintossicazione delle basi mutagene N-idrossilate (5).,

Di questi enzimi, la solfito ossidasi è nota per essere cruciale per la salute umana. La xantinuria ereditaria, caratterizzata da una carenza di xantina ossidasi (tipo 1) o da una carenza di xantina ossidasi e aldeide ossidasi (tipo 2), può essere asintomatica (6). Tuttavia, in meno della metà dei casi, gli individui affetti presentano una serie di problemi di salute di gravità variabile (7, 8).

Interazioni nutrienti

Rame

Uno studio iniziale ha riferito che l’assunzione di molibdeno di 500 µg / die e 1.500 µg/die da sorgo ha aumentato l’escrezione urinaria di rame (2)., Tuttavia, i risultati di uno studio più recente e ben controllato hanno indicato che l’assunzione di molibdeno alimentare molto elevata (fino a 1.500 µg/die) non ha influenzato negativamente lo stato nutrizionale del rame in otto giovani uomini sani (9).

Tetratiomolibdato

È stato riscontrato che il molibdeno alimentare in eccesso provoca carenza di rame negli animali da pascolo (ruminanti). Nel tratto digestivo dei ruminanti, la formazione di composti contenenti zolfo e molibdeno, noti come tiomolibdati, impedisce l’assorbimento del rame e può causare disturbi fatali rame-dipendenti (10)., Il tetratiomolibdato (TM) è una molecola che può formare complessi ad alta affinità con il rame, controllando il rame libero (rame che non è legato alla ceruloplasmina) e inibendo gli chaperoni di rame e gli enzimi contenenti rame (11, 12). La capacità di TM di abbassare i livelli di rame libero è sfruttata nel trattamento della malattia di Wilson, una malattia genetica caratterizzata da accumulo di rame nei tessuti responsabili di disturbi epatici e neurologici. Il peggioramento neurologico è stato collegato a livelli tossici di rame libero nel siero di pazienti neurologicamente presentanti., La terapia TM sembra in grado di stabilizzare lo stato neurologico e prevenire il deterioramento neurologico in questi pazienti, al contrario del trattamento iniziale standard di scelta (13).

Il rame è anche un cofattore richiesto per gli enzimi coinvolti nell’infiammazione e nell’angiogenesi, noti per accelerare la progressione del cancro e le metastasi. Studi di deplezione di rame che impiegano TM sono stati avviati in pazienti con neoplasie maligne avanzate con lo scopo di prevenire la progressione della malattia o la recidiva., Questi studi pilota hanno mostrato risultati promettenti in individui con carcinoma renale metastatico (14), carcinoma colorettale metastatico (15) e carcinoma mammario ad alto rischio di recidiva (16). La TM era una malattia relativamente ben tollerata e stabilizzata o preveniva la ricaduta in correlazione con l’esaurimento del rame., L’efficacia della TM è anche studiata in modelli animali di malattie infiammatorie e immuno-correlate (17, 18) e, a questo punto, sono necessari studi clinici per valutare se la deplezione di rame possa stabilizzare le malattie e migliorare la sopravvivenza nell’uomo, come suggerito da uno studio di terapia TM con pazienti con cirrosi biliare (19).

Carenza

La carenza di molibdeno alimentare non è mai stata osservata in persone sane (2).,

Carenza acquisita di molibdeno

L’unico caso documentato di carenza acquisita di molibdeno si è verificato in un paziente con malattia di Crohn su nutrizione parenterale totale a lungo termine (TPN) senza molibdeno aggiunto alla soluzione di TPN (20). Il paziente ha sviluppato una rapida frequenza cardiaca e respiratoria, mal di testa e cecità notturna, e alla fine è diventato in coma. Al paziente sono stati diagnosticati difetti nella produzione di acido urico e nel metabolismo degli amminoacidi dello zolfo., Le condizioni cliniche del paziente sono migliorate e l’intolleranza agli aminoacidi è scomparsa quando la soluzione di TPN è stata interrotta e invece integrata con molibdeno sotto forma di molibdato di ammonio (160 µg/die) (20).

Carenza ereditaria di cofattore di molibdeno

Poiché il molibdeno funziona solo sotto forma di Moco negli esseri umani, qualsiasi disturbo del metabolismo Moco può interrompere la funzione di tutti i molibdoenzimi., L’attuale comprensione dell’essenzialità del molibdeno nell’uomo si basa in gran parte sullo studio di individui con disturbi metabolici congeniti molto rari causati da una carenza di Moco. Moco è sintetizzato de novo da una via metabolica multistep che coinvolge quattro geni: MOCS1, MOCS2, MOCS3 e GPHN (Figura 1). Ad oggi, sono state identificate più di 60 mutazioni che interessano principalmente MOCS1 e MOCS2 (21).

L’assenza di un Moco funzionale ha un impatto diretto sull’attività dei molibdoenzimi., Disturbi metabolici specificamente associati con carenza di attività solfito ossidasi includono un accumulo di solfito, taurina, S-sulfocisteina, e tiosolfato (vedi Figura 2 sotto). Questo profilo metabolico è identico a quello osservato nel deficit isolato di solfito ossidasi (ISOD), una condizione ereditaria causata da mutazioni nel gene SUOX che codifica per solfito ossidasi (22). Rispetto a ISOD, la carenza di Moco (MocoD) influisce anche sulla via della xantina e porta ad un accumulo di ipoxantina e xantina e livelli di acido urico da bassi a non rilevabili nel sangue (vedi Figura 3 sotto)., MocoD e ISOD sono stati diagnosticati in più di 100 individui in tutto il mondo. Tuttavia, è probabile che l’incidenza globale di MocoD venga sottovalutata a causa di una mancata diagnosi o segnalazione (21, 23, 24). Entrambi i disturbi derivano da tratti recessivi, il che significa che solo gli individui che ereditano due copie del gene anormale (uno da ciascun genitore) sviluppano la malattia. Gli individui che ereditano solo una copia del gene anormale sono noti come portatori del tratto, ma non presentano alcun sintomo., ISOD e MocoD possono essere diagnosticati relativamente presto in gravidanza (gestazione di 10-14 settimane) mediante saggi di attività enzimatica utilizzando campionamento di cellule amniotiche e villi coriali e test genetici (23, 25).

MocoD e ISOD si verificano in genere nei primi giorni di vita, anche se alcuni casi di MocoD con presentazione tardiva sono stati descritti (26-28)., La perdita di attività solfito ossidasi in ISOD e MocoD porta a gravi disfunzioni neurologiche caratterizzate da atrofia cerebrale, ritardo mentale, convulsioni intrattabili e dislocazione delle lenti oculari. Allo stato attuale, non è chiaro se gli effetti neurologici siano il risultato dell’accumulo di un metabolita tossico, come il solfito, o di una produzione inadeguata di solfato. I pazienti con ISOD e MocoD sono stati anche trovati con elevata escrezione di semialdeide α – amminica adipica (α-AASA) (29)., l’accumulo di α-AASA è la firma metabolica di una carenza di α-AASA deidrogenasi osservata in pazienti con epilessia piridossina-dipendente. La carenza enzimatica in questi individui provoca un aumento di α-AASA e la sua forma ciclica piperideina-6-carbossilato (P6C). P6C può intrappolare il piridossale-5-fosfato (PLP), la forma attiva della vitamina B6 (piridossina), portando ad una carenza di PLP, che viene corretta con piridossina supplementare. Una diminuzione della PLP è stata osservata anche nel liquido cerebrospinale da pazienti ISOD e MocoD (30)., Non è chiaro se il solfito sia responsabile dell’accumulo di α-AASA e della carenza di PLP nei pazienti con ISOD e MocoD. Tuttavia, la piridossina e la supplementazione di acido folico in pazienti con MocoD hanno normalizzato con successo il livello di PLP e abolito le convulsioni in due pazienti con mutazioni in MOCS2 (MocoD tipo B) (31). Sebbene i farmaci anti-sequestro e la restrizione dietetica degli aminoacidi contenenti zolfo possano essere utili in alcuni casi (32), non ci sono opzioni di trattamento per i pazienti con mutazioni nei geni MOCS2, GPHN (MocoD tipo C) o SUOX., Il completamento della piridossina è una nuova opzione che è considerata per alleviare le caratteristiche cliniche specifiche in pazienti.

È stato descritto un trattamento efficace con piranopterina monofosfato ciclico (cPMP) per pazienti con mutazioni nel gene MOCS1 ed è in corso uno studio clinico con un approccio retrospettivo per valutarne la sicurezza. Il gene MOCS1 controlla il passo iniziale nella via biosintetica di Moco, catalizzando la conversione di guanosina trifosfato in cPMP. Pertanto, i pazienti con mutazioni nel gene MOCS1 mancano di cPMP., La somministrazione giornaliera di cPMP ai pazienti ha risolto tutte le anomalie metaboliche associate a percorsi difettosi di solfito ossidasi e xantina e ha impedito ulteriori segni di deterioramento neurologico (33, 34). La diagnosi precoce e l’inizio del trattamento sono essenziali per garantire il successo (34). Poiché la terapia sostitutiva cPMP può beneficiare solo MocoD tipo A, sono necessari ulteriori metodi di trattamento.

L’indennità dietetica raccomandata (RDA)

L’indennità dietetica raccomandata (RDA) per il molibdeno è stata recentemente rivista nel gennaio 2001 (2)., Si basava sui risultati di studi sull’equilibrio nutrizionale condotti su otto giovani sani in condizioni di laboratorio controllate (35, 36). I valori di RDA per il molibdeno sono elencati nella Tabella 1 in microgrammi (µg) / giorno per età e sesso. Livelli adeguati di assunzione (AI) sono stati fissati per i neonati in base all’assunzione media di molibdeno dal latte umano, esclusivamente.

Prevenzione

cancro Esofageo

Linxian è una piccola regione nel nord della Cina, dove l’incidenza del cancro dell’esofago e dello stomaco è molto alta (10 volte superiore rispetto alla media in Cina e 100 volte superiore rispetto alla media degli stati UNITI)., Il terreno in questa regione è a basso contenuto di molibdeno e altri elementi minerali; pertanto, l’assunzione di molibdeno alimentare è anche bassa. Studi condotti in altre aree di bassa e alta incidenza di cancro esofageo hanno dimostrato che il contenuto di molibdeno e zinco nei capelli e nelle unghie è significativamente inferiore negli abitanti delle regioni ad alto rischio rispetto ai punti freddi. Inoltre, i pazienti con cancro esofageo mostrano un contenuto ridotto di oligoelementi rispetto ai parenti sani (37, 38).,

L’aumento dell’assunzione di nitrosammine, che sono noti agenti cancerogeni, può essere uno dei numerosi fattori dietetici e ambientali che contribuiscono allo sviluppo del cancro esofageo nei residenti delle regioni ad alto rischio. L’aggiunta di molibdato di ammonio al suolo può contribuire a ridurre il rischio di cancro esofageo limitando l’esposizione alla nitrosamina. Non è chiaro se la supplementazione di molibdeno alimentare è utile nel ridurre il rischio di cancro esofageo., Gli studi di intervento condotti nell’area di Linxian utilizzando l’integrazione dietetica di minerali e vitamine, incluso il molibdeno (30 µg/die), non sono riusciti a ridurre i tassi di incidenza e mortalità del cancro esofageo o di altri tumori per un periodo di cinque anni (rivisto in 39).

Longevità

Rugao è una contea nella provincia di Jiangsu (Cina) rinomata per la longevità dei suoi abitanti., La longevità estesa difficilmente può essere attribuita a differenze significative nelle tradizioni, negli stili di vita o nelle abitudini alimentari tra i residenti, e la maggior parte delle persone longeve non sono legate l’una all’altra, limitando la possibile influenza della genetica. Tuttavia, la contea ha un gran numero di suoli diversi le cui composizioni potrebbero influenzare la distribuzione di oligoelementi nell’acqua e nelle colture e, infine, essere collegate alla salute umana e alla longevità., Sono state trovate correlazioni significative tra il rapporto tra persone di età superiore a 90 anni per 100.000 abitanti e oligoelementi, incluso il molibdeno, nei terreni, nell’acqua potabile e nel riso, che costituiscono elementi chiave del loro ambiente naturale (40). La percentuale di persone longeve (>80 anni) a Zhongxiang (provincia di Hubei) era anche positivamente legata al contenuto di molibdeno nel loro alimento base, il riso (41)., In queste regioni, è probabile che le combinazioni di oligoelementi contribuiscano alla salute e alla longevità ottimali rispetto al solo effetto del molibdeno.

Fonti

Fonti alimentari

Lo studio Total Diet, un’indagine annuale sul contenuto di minerali nella tipica dieta americana, indica che l’assunzione alimentare di molibdeno è in media di 76 µg/die per le donne e 109 µg/die per gli uomini. Pertanto, le solite prese di molibdeno sono ben al di sopra della RDA per il molibdeno. Legumi, come fagioli, lenticchie e piselli, sono le fonti più ricche di molibdeno., I prodotti a base di cereali e noci sono considerati buone fonti, mentre i prodotti animali, la frutta e molte verdure sono generalmente a basso contenuto di molibdeno (2). Poiché il contenuto di molibdeno delle piante dipende dal contenuto di molibdeno suolo e altre condizioni ambientali, il contenuto di molibdeno degli alimenti può variare notevolmente (38, 42).

Supplementi

Il molibdeno negli integratori alimentari è generalmente sotto forma di molibdato di sodio o molibdato di ammonio (43).

Sicurezza

Tossicità

La tossicità dei composti di molibdeno sembra essere relativamente bassa negli esseri umani., Aumento dei livelli sierici di acido urico e ceruloplasmina (un enzima ferro-ossidante) sono stati riportati in lavoratori professionalmente esposti in un impianto di torrefazione molibdenite (44). Sintomi simili alla gotta sono stati riportati anche in una popolazione armena che consuma da 10 a 15 milligrammi (mg) di molibdeno dal cibo al giorno (45). In altri studi, i livelli ematici e urinari di acido urico non sono stati elevati dall’assunzione di molibdeno fino a 1,5 mg/die (2). C’è stato solo un rapporto di tossicità acuta correlata al molibdeno da un integratore alimentare: un maschio adulto riferito consumato un totale di 13.,5 mg di molibdeno per un periodo di 18 giorni (300-800 µg/die) e sviluppato psicosi acuta con allucinazioni, convulsioni e altri sintomi neurologici (46). Tuttavia, uno studio controllato su quattro giovani uomini sani ha scoperto che le assunzioni di molibdeno, che vanno da 22 µg / die a 1.490 µg / die (quasi 1,5 mg/die), non hanno provocato effetti avversi gravi quando il molibdeno è stato somministrato per 24 giorni (35).

Il Food and Nutrition Board (FNB) dell’Istituto di Medicina ha trovato poche prove che l’eccesso di molibdeno fosse associato a risultati negativi per la salute in persone generalmente sane., Per determinare il livello di assunzione superiore tollerabile (UL), l’FNB ha selezionato gli effetti riproduttivi avversi nei ratti come indice di tossicità più sensibile e ha applicato un grande fattore di incertezza poiché sono stati utilizzati dati sugli animali (2). L’UL per il molibdeno è elencato per fascia di età nella tabella 2.

Interazioni farmacologiche

Alte dosi di molibdeno sono stati trovati per inibire il metabolismo del paracetamolo nei ratti (47); tuttavia, non è noto se questo si verifica a dosi clinicamente rilevanti negli esseri umani.,

Linus Pauling Institute Raccomandazione

La RDA per molibdeno (45 µg/die per gli adulti) è sufficiente per prevenire la carenza. Anche se l’assunzione di molibdeno più probabilità di promuovere la salute ottimale non è noto, non vi è attualmente alcuna prova che le assunzioni superiori alla RDA sono utili. La maggior parte delle persone negli Stati Uniti consumano più di molibdeno sufficiente nelle loro diete, rendendo la supplementazione inutile., Seguendo la raccomandazione generale del Linus Pauling Institute di prendere un integratore multivitaminico / minerale che contiene il 100% dei valori giornalieri (DV) per la maggior parte dei nutrienti è probabile che fornisca 75 µg/giorno di molibdeno perché il DV per molibdeno non è stato rivisto per riflettere la RDA più recente. Sebbene la quantità di molibdeno attualmente presente nella maggior parte dei supplementi multivitaminici/minerali sia superiore alla RDA, è ben al di sotto del livello di assunzione superiore tollerabile (UL) di 2.000 µg/die e dovrebbe essere sicuro per gli adulti.,

Anziani (>50 anni)

Poiché l’invecchiamento non è stato associato a cambiamenti significativi nel requisito per il molibdeno (2), la nostra raccomandazione per gli anziani è la stessa di quella per gli adulti 50 e più giovani.

Autori e Revisori

Originariamente scritto nel 2001 da:
Jane Higdon, Ph. D.
Linus Pauling Institute
Oregon State University.

Aggiornato nell’aprile del 2007 da parte di:
Victoria J. Drake, Ph. D.
Linus Pauling Institute
Oregon State University.

Aggiornato a giugno 2013 da:
Barbara Delage, Ph. D.,
Linus Pauling Institute
Oregon State University

Recensito nel luglio 2013 da:
Ralf R. Mendel, Ph. D.
Professore di Biologia vegetale e Capo
Dipartimento di Biologia vegetale
Braunschweig University of Technology
Braunschweig, Germania

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