Tendinopatia indotta da antibiotici fluorochinoloni (FQ) è un argomento di controversia, con molti ricercatori che credono in una relazione causale diretta mentre altri credono che il rischio sia trascurabile. Con l’avvento di un “black-box warning” richiesto dalla Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti, ci sono dati sufficienti per suggerire che gli FQ dovrebbero essere usati con cautela in una popolazione selezionata di pazienti.,1 Questa recensione è progettata per svelare al clinico la fisiopatologia, l’epidemiologia, le opzioni di trattamento e gli esiti relativi alla tendinite indotta da FQ e alla rottura del tendine.

Come è stata originariamente riconosciuta la tendinopatia indotta da fluorochinolone?

Il primo rapporto pubblicato di tendinopatia di Achille associata a FQs è stato pubblicato in Nuova Zelanda nel 1983.2 In questo caso, un paziente di trapianto renale di 56 anni è stato trattato con norfloxacina per un’infezione del tratto urinario e setticemia., Successivamente, ci sono stati molti altri casi aneddotici e studi caso-controllati che riportano risultati simili, la maggior parte dei quali provenienti dalla Francia.3-5 FQs sono una classe popolare di antibiotici con copertura ad ampio spettro tra cui diversi patogeni Gram-negativi.2 Elevata biodisponibilità orale con ampia penetrazione tissutale supportano l’uso di antibiotici FQ per un’ampia varietà di infezioni batteriche, con la modalità di escrezione prevalentemente renale.,2 FQs sono comunemente prescritti agli adulti trattati su base ambulatoriale per infezioni acquisite in comunità che coinvolgono il tratto respiratorio, urogenitale e gastrointestinale.6 FQ presentano un’elevata affinità per il tessuto connettivo con concentrazioni nell’osso e nella cartilagine che superano quelle misurate nel siero, rendendole ideali per le infezioni articolari e ossee.7 La tendinite o rottura di Achille è tra gli effetti collaterali più gravi associati all’uso di FQ, con rapporti in netto aumento, specialmente con la ciprofloxacina, un FQ molto popolare usato per via orale in ambito ambulatoriale.,8

Quali FQS sono stati associati a tendinopatia/rottura del tendine?

In un sondaggio dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) in Australia sui disturbi tendinei associati all’uso di FQ, la ciprofloxacina è risultata essere l’agente causale nel 90% dei casi, con il rischio di tendinopatia che sembra essere indipendente dalla dose.9-10

Ulteriori segnalazioni sono state notate anche con norfloxacina, pefloxacina, ofloxacina e recentemente levofloxacina come agenti precipitanti.,6 L’ampio corpus di dati forniti da rapporti clinici, esami istopatologici e studi sperimentali fornisce prove cogenti a sostegno di un legame diretto tra l’uso di FQ e la tendinite/rottura del tendine.6 A partire da luglio 2008, la FDA ha imposto che tutti i prodotti FQ hanno un avviso black-box che indica un aumento del rischio di eventi avversi tra cui la rottura del tendine., FQ products affected by the labeling changes include ciprofloxacin (Cipro, Bayer, and generics), extended-release ciprofloxacin (Cipro XR, Bayer; Proquin XR, Depomed), gemifloxacin (Factive, Oscient), levofloxacin (Levaquin, Ortho McNeil), moxifloxacin (Avelox, Bayer), norfloxacin (Noroxin, Merck), and ofloxacin (Floxin, Ortho McNeil, and generic).1

What are the risk factors associated with FQ-induced tendinopathy/tendon rupture?,

I fattori di rischio associati a disturbi tendinei indotti da FQ includono età superiore a 60 anni, terapia con corticosteroidi, insufficienza renale, diabete mellito e una storia di disturbi muscoloscheletrici.11 Ulteriori dettagli sui fattori di rischio associati all’uso di FQ sono discussi di seguito.

Quali agenti FQ diversi dalla ciprofloxacina sono stati segnalati per predisporre i pazienti alla tendinopatia/rottura del tendine?

In base a precedenti studi epidemiologici, pefloxacina e ofloxacina sono state frequentemente associate a disturbi tendinei sulla base di casi riportati.,12,13 Nel complesso, l’ofloxacina sembra mostrare un’associazione più forte.14-17

Quali informazioni di base sono note sulla tendinopatia di Achille?

La tendinopatia di Achille è considerata una sindrome da uso eccessivo da carico eccessivo del tendine durante l’attività di allenamento vigoroso.11 Possibili cause meccaniche includono scarsa flessibilità gastrocnemio-soleo, scarpe a bassa flessibilità, affaticamento muscolare con conseguente allungamento del tendine e micro-strappo.11 La rottura del tendine di Achille (ATR) è una condizione che si manifesta come una rottura completa o parziale del tendine di Achille.,3 La prevalenza di ATR è stata riportata in una serie di studi con un intervallo da 6 a 37/100.000 persone e aumenta con l’età.18 C’è un picco di incidenza di ATR negli individui di mezza età a causa dell’indebolimento del tendine da un calo dell’attività fisica, sebbene l’artrite reumatoide, il genere maschile (2:1) e l’uso di corticosteroidi siano ulteriori fattori di rischio.18 L’esposizione ai corticosteroidi, sia sistemica che con applicazione locale, è stata segnalata come un comune antecedente dell’ATR e si ritiene che aumenti il rischio di rottura attraverso atrofia e indebolimento del tendine.,19-23 La combinazione di uso di corticosteroidi, insufficienza renale e uso di FQ è stata associata con ATR fino a un anno dopo l’esposizione agli antibiotici FQ.5 La tendinite di Achille precede la rottura acuta quando associata a tendinopatia indotta da FQ.24 Sebbene la maggior parte dei giovani individui guarisca completamente dopo la rottura del tendine, l’ATR può essere associato a una notevole morbilità e perdita di funzione, specialmente tra gli anziani, sottolineando così l’importanza di valutare i fattori di rischio e riconoscere i primi sintomi della tendinite.24-26

Quali eventi avversi sono associati all’uso di FQ?,

Quali dati epidemiologici e clinici sono disponibili sulla tendinopatia indotta da FQ inclusa la rottura del tendine?

La tendinopatia indotta da FQ è stata osservata a vari dosaggi, con gli effetti più profondi a dosaggi più elevati.28 L’età media della tendinopatia indotta da FQ è di 64 anni, con un rapporto maschio-femmina di 2:1 e un’incidenza del 27% di coinvolgimento bilaterale.6 Sebbene oltre il 95% dei casi di tendinite / rottura secondaria a FQ coinvolga il tendine di Achille, altri siti segnalati di coinvolgimento del tendine includono il quadricipite, il peroneo brevis e la cuffia dei rotatori.,29 Sebbene non vi sia una spiegazione definitiva sul perché la tendinopatia/rottura indotta da farmaci coinvolga più frequentemente il tendine di Achille, è stato teorizzato che il carico rapido e immenso durante le attività di carico (ad esempio, camminare, correre, attività atletiche) possa mettere il tendine di Achille a rischio maggiore rispetto ad altri siti tendinei.12 Sulla base di dati epidemiologici, rispetto ad altre classi di antibiotici, i QF dimostrano un rischio 3,8 volte maggiore per lo sviluppo di tendinite/rottura di Achille.,Inoltre, in un’ampia analisi di controllo dei casi basata sulla popolazione, i pazienti trattati con FQs hanno mostrato un rischio sostanzialmente aumentato di sviluppare disturbi tendinei complessivi (1,7 volte), rottura del tendine (1,3 volte) e ATR (4,1 volte).3 Nello stesso studio, rispetto ai controlli abbinati all’età, i pazienti che assumevano FQS con esposizione concomitante a corticosteroidi hanno mostrato un effetto di compounding sul rischio di rottura del tendine, in particolare una predisposizione 46 volte maggiore.3 Età sembra anche correlare con un maggiore rischio di tendinopatia indotta da FQ., È stato stimato che dal 2 al 6 percento di tutti gli ATR tra i pazienti di età superiore ai 60 anni potrebbe essere attribuito all’uso di un FQ.16 Inoltre, i pazienti di età superiore ai 60 anni che sono stati recentemente trattati con un FQ per 1-30 giorni erano a un rischio maggiore di 1,5 volte e 2,7 volte per lo sviluppo di disturbi tendinei e rottura del tendine rispetto ai pazienti di età inferiore ai 60 anni, rispettivamente.31 Alcuni autori hanno raccomandato che i pazienti con una storia di tendinite di Achille e l’età avanzata non devono essere prescritti antibiotici FQ.,Sebbene la prevalenza di lesioni tendinee indotte da FQ sia bassa nella popolazione generale (0,14–0,4%), il rischio di tendinite/rottura del tendine è sostanzialmente aumentato nei pazienti con insufficienza renale cronica, emodialisi e terapia sistemica con corticosteroidi.31,33–37 Anche la ridotta clearance renale di FQ può contribuire a predisporre i pazienti alle tendinopatie.33 Inoltre, secondo le informazioni sulla sicurezza della FDA e il programma di segnalazione degli eventi avversi, i pazienti sottoposti a trapianto di rene, cuore e polmone sono ad aumentato rischio di sviluppo di tendinopatie associate all’uso di FQ.,1 Obesità, iperlipidemia, iperparatiroidismo, disturbi muscoloscheletrici e diabete sono tutti fattori di rischio ben consolidati per tendinopatia / rottura del tendine e con il loro potenziale di rischio probabilmente esacerbato dall’esposizione concomitante a FQ.3

Qual è il periodo di latenza tra l’inizio dell’esposizione a FQ e lo sviluppo di tendinopatia / rottura del tendine?

Il periodo di latenza medio tra l ‘inizio del trattamento con FQ e l’ insorgenza di tendinopatia è stato riportato di alcune ore o mesi, con un esordio mediano di 6 giorni.,3 In un rapporto, metà delle rotture tendinee si è verificata entro una settimana dalla somministrazione di FQ, con sintomi che iniziano entro due ore in un paziente.6 Circa l ‘ 85% dei pazienti presenti in meno di un mese, con il 20% che ha una storia di uso orale di corticosteroidi.6 I dati disponibili indicano che il rischio di una persona che soffre di un ATR era tre volte più alto entro 90 giorni dall’utilizzo di un FQ per la prima volta.Circa il 41-50% dei pazienti con tendinopatia indotta da FQ ha manifestato ATR anche dopo l’interruzione della terapia con FQ.,4,15

Qual è la fisiopatologia suggerita della tendinopatia indotta da FQ / rottura del tendine?

La fisiopatologia esatta della tendinopatia indotta da FQ rimane elusiva; tuttavia, alcuni concetti sono stati suggeriti. Gli FQ sono antibiotici sintetici che agiscono inibendo la DNA girasi batterica (topoisomerasi II).27 DNA girasi è direttamente coinvolta nella replicazione del DNA e nella divisione cellulare.10 Teoricamente, gli FQS non dovrebbero esercitare un effetto negativo sulle linee cellulari umane perché gli enzimi batterici colpiti hanno poca omologia con la girasi del DNA dei mammiferi.,10 Tuttavia, è possibile che le QF abbiano un effetto citotossico diretto sugli enzimi presenti nel tessuto muscoloscheletrico dei mammiferi.10 Poiché studi su animali hanno dimostrato che i QF possono danneggiare le articolazioni portanti giovanili, la maggior parte dei QF sono controindicati nei bambini e durante la gravidanza e l’allattamento.39-40 FQs hanno proprietà chelanti contro diversi ioni metallici (ad esempio, calcio, magnesio, alluminio) e sono noti per causare tossicità diretta alla sintesi del collagene di tipo 1 e promuovere la degradazione del collagene.,33,35 Esperimenti su animali da laboratorio immaturi (cani, conigli e ratti) hanno dimostrato che i QF causano danni alla cartilagine inducendo necrosi dei condrociti (36 ore dopo il trattamento), interruzione della matrice extracellulare e formazione di vescicole e fessure sulla superficie articolare.41 Studi in vitro su cellule tendinee coltivate hanno confermato l’osservazione clinica che le QF possono aumentare il rischio di rottura del tendine.42 In circostanze normali, il tasso di turn-over della matrice e fibroblasto tendineo è basso.,10 Altri fattori precipitanti, come l’età e l’uso di corticosteroidi, non consentono al tendine di riparare adeguatamente, con conseguente alterazione irreversibile della matrice.43 È stato teorizzato che gli FQ colpiscono in modo sproporzionato i tendini umani che hanno una capacità limitata di riparazione, come nei pazienti più anziani o nel compromesso strutturale (cioè, tendinopatia o trauma preesistente).10

Quali sono le manifestazioni cliniche della tendinopatia indotta da FQ / rottura del tendine?

Il tendine di Achille è più comunemente colpito nella tendinopatia indotta da FQ, che si verifica in 89.,8 per cento dei casi; tuttavia, altri tendini, come il bicipite brachiale, il sovraspinato e l’estensore pollicis longus, possono anche essere colpiti.Altri 11 siti includevano l’epicondilo del tricipite, la guaina del tendine flessore, il tendine rotuleo, il muscolo quadricipite, la cuffia dei rotatori e la sottoscapularis terrea.33 Fino al 50% dei casi può presentarsi con coinvolgimento bilaterale.44 A seconda del grado di coinvolgimento dell’articolazione, i pazienti possono avvertire dolore, gonfiore o infiammazione nell’area del tendine fino a due settimane prima che si verifichi la rottura.,1 Segni di rottura del tendine possono includere uno “snap” o ” pop ” nell’area, lividi o immobilità dell’articolazione.1 La rottura del tendine è quasi sempre preceduta da dolore spontaneo all’inserzione ossea da 2 a 3 cm sopra il punto di inserzione, che si ritiene sia correlata con una vascolarizzazione diminuita in questo sito anatomico.27 La tendinite indotta da FQ si distingue da altre forme di tendinopatia sia dall’esordio improvviso che dal dolore acuto che si verificano spontaneamente durante la deambulazione o la palpazione.27 Con il coinvolgimento di Achille, i pazienti possono avere difficoltà a eseguire la flessione plantare del piede (segno di Thompson).,27

Quali risultati istologici sono stati trovati nei casi di tendinopatia indotta da FQ?

Istologicamente, edema interstiziale e gravi alterazioni degenerative con assenza di un infiltrato infiammatorio sono osservati nella tendinopatia indotta da FQ, risultati che sono stati osservati anche in condizioni di uso eccessivo negli atleti.11 La deplezione di condrociti e le fessure su tendini non rotti adiacenti sono anche indicative di tossicità diretta correlata all’esposizione a FQ.6 È importante sottolineare che questi risultati mancano di specificità e assomigliano molto a quelli trovati con rotture tendinee idiopatiche.,27 In uno studio, la tendinopatia di Achille indotta da FQ ha mostrato necrosi e cambiamenti cistici che non si trovano nelle tendinopatie non associate a farmaci.45 Poiché i risultati istopatologici sono simili a quelli osservati in condizioni di uso eccessivo negli atleti, viene data supporto alla teoria che gli FQ alterano la funzione cellulare e creano un cambiamento nel rapporto cellula-matrice.36

Le procedure di imaging radiologico sono utili per valutare la tendinopatia indotta da FQ / rottura del tendine?,

Sia l’ecografia che l’imaging radiografico magnetico (MRI) possono fornire informazioni sulla morfologia dei tendini e delle loro strutture circostanti. Queste procedure di imaging sono utili per valutare le varie fasi della degenerazione, che aiuta a differenziare tra peritendinite e tendinosi.11 Sebbene il ruolo della radiografia semplice sia limitato nella valutazione delle lesioni dei tessuti molli come la tendinopatia, la presenza o l’assenza di una frattura può essere valutata in questo modo., L’ecografia è relativamente poco costoso ed è un metodo di imaging prontamente disponibile che può essere utilizzato per confermare la rottura parziale o completa del tendine.27 Aree ipoecogene, coerenti con il tessuto degenerativo e l’aumento dello spessore del tendine sono risultati importanti sugli ultrasuoni.11 I risultati delle lacrime acute includono lacune nel sito di rottura, estremità tendinee strappate iperemiche e raccolta di liquidi attorno al sito di rottura.11 La risonanza magnetica è utile anche per identificare la tendinopatia e può fornire informazioni più precise sull’entità del coinvolgimento.,27 Coerentemente con la tendinosi, una risonanza magnetica può anche mostrare un esteso ispessimento dei tendini dall’inserzione alla giunzione muscolotendinosa.11 È importante sottolineare che i pazienti che sono asintomatici possono anche presentare anomalie MRI corrispondenti a edema secondario all’ischemia.27

Qual è la gestione della tendinopatia indotta da FQ / rottura del tendine?

Dopo aver identificato la gravità del coinvolgimento in un caso di tendinopatia indotta da un antibiotico FQ, il trattamento deve includere il riposo e la diminuzione del carico fisico sul tendine.Il trattamento con un FQ deve essere interrotto e deve essere iniziata la terapia fisica.,44 Durante il primo mese di riabilitazione di una tendinopatia di Achille, il tendine interessato deve essere protetto con un sollevamento del tallone, controvento e stampelle per ridurre il carico di trazione trasmesso al tendine di Achille durante la deambulazione da sei settimane a sei mesi.47 Circa il 50 per cento dei pazienti guarirà entro 30 giorni, con il 25 per cento dei pazienti con sintomi persistenti per più di due mesi.4,48 In alcuni casi, può essere richiesto un rigoroso riposo a letto con un accompagnatore, specialmente negli anziani.,27 Poiché la rottura può verificarsi anche tardi nel corso del trattamento o dopo l’interruzione dell’uso di FQ, i pazienti che ricevono un FQ devono essere consigliati di rivolgersi immediatamente al medico se si sviluppano sintomi come arrossamento, dolore, gonfiore e rigidità.44 Tendinosi di solito recupera in un corso di tempo di settimane, di solito entro due mesi, dopo la cessazione della terapia FQ.11 Una diagnosi precoce basata sul riconoscimento di sintomi indicativi di tendinopatia, seguita da interruzione del QF e trattamento di supporto, può prevenire la rottura del tendine e la tendinite.,44 In caso di rottura del tendine indotta da FQ, il trattamento ortopedico deve procedere, come in altri casi di rottura del tendine, tenendo conto della terapia operativa dopo aver valutato i potenziali rischi rispetto ai benefici attesi dell’intervento chirurgico.27

Quali conclusioni si possono trarre dai dati disponibili sulla tendinopatia indotta da FQ/rottura del tendine?

FQs deve essere usato con cautela in pazienti con fattori di rischio associati a tendinite, come età avanzata, anamnesi di rottura del tendine, uso di corticosteroidi e / o disfunzione renale acuta o cronica.,44 Una sintesi delle caratteristiche della tendinopatia indotta da FQ/rottura del tendine è illustrata nella Tabella 1. La tendinite può essere diagnosticata erroneamente come flare gottosa, infezione o trombosi venosa (coinvolgimento della regione delle gambe).44 Poiché la tendinite di Achille può essere debilitante e può portare alla rottura, i medici possono aver bisogno di monitorare i cambiamenti nell’andatura e per i sintomi indicativi di tendinopatia nei pazienti in terapia FQ.44 Sebbene la tendinopatia di Achille sia generalmente il risultato di lesioni ripetitive, è utile tenere presente la possibilità di cause insolite come tendinosi e lacrimazione indotte da farmaci.,11 Le modalità dell’ecografia e della risonanza magnetica sono utili per valutare la presenza, l’estensione e la gravità del coinvolgimento dei tendini se si sviluppano sintomi e segni di tendinopatia.11 Dal punto di vista clinico può essere difficile dimostrare una relazione causa-effetto tra un farmaco e un effetto collaterale. Questo è vero per quanto riguarda la rottura del tendine, che può verificarsi in assenza di un farmaco causale, in particolare dal momento che i casi segnalati spesso avevano fattori di rischio coesistenti., Tuttavia, la moltitudine di rapporti clinici, risultati patologici e modelli sperimentali supportano collettivamente una forte correlazione tra l’uso di FQ e la tendinopatia. In conclusione, se un antibiotico FQ è il farmaco appropriato da prescrivere è in definitiva una decisione che il medico deve prendere a seconda della causa e del tipo di infezione, della presenza o dell’assenza di fattori di rischio specifici del paziente e delle alternative clinicamente rilevanti disponibili.,d=”575545405f”>

Causative quinolones reported6,9,10 Ciprofloxacin (most commonly reported), norfloxacin, pefloxacin, ofloxacin, levofloxacin Associated risk factors11,31,33–37 Age >60 years, corticosteroid therapy, renal failure, diabetes mellitus, history of tendon rupture Relative risk of tendon disorders3,16,31 1.,Aumento di 7 volte per tutte le tendinopatie
1.3-fold aumento per la rottura del tendine
4.1-fold aumento di Achille rottura del tendine
46-fold aumento di rottura del tendine con concomitante con corticosteroidi l’esposizione
1.5-fold aumento del tendine disturbi se età >60 anni
2.7-fold aumento di rottura del tendine se età >60 anni Interessato tendons11,33,44 tendine di Achille, più comunemente colpiti (89.,8% dei casi)
Più di altri tendini segnalato
Fino al 50% dei casi, con il coinvolgimento bilaterale
i Sintomi di tendinite spesso precedono la rottura del tendine fino a 2 settimane periodo di Latenza di tendinopathy3,4,6,15 Mediana di insorgenza di 6 giorni (85% dei casi entro il primo mese)
Fino al 50% dei casi dopo fluoroquinolone interrotto