EFFETTI COLLATERALI

Studi Clinici Esperienza

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto variabili, le reazioni avverse dei tassi osservati in studi clinici di un farmaco non può essere direttamente confrontato con i tassi di negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbe non riflettere i tassi osservati in pratica.,

il Trattamento Dell’Osteoporosi In Donne in post-Menopausa

La sicurezza di Reclast nel trattamento dell’osteoporosi postmenopausale è stata valutata nello Studio 1, un ampio studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, studio multinazionale 7736 donne in postmenopausa di età da 65 a 89 anni con osteoporosi, diagnosticata da densità minerale ossea o la presenza di un prevalente frattura vertebrale., La durata dello studio è stata di tre anni con 3862 pazienti esposti a Reclast e 3852 pazienti esposti a placebo somministrati una volta all’anno come dose singola da 5 mg in 100 ml di soluzione infusa per almeno 15 minuti, per un totale di tre dosi. Tutte le donne hanno ricevuto da 1000 a 1500 mg di calcio elementare più 400 a 1200 unità internazionali di supplementazione di vitamina D al giorno.

L’incidenza di mortalità per tutte le cause è stata simile tra i gruppi: 3,4% nel gruppo Reclast e 2,9% nel gruppo placebo. L ‘ incidenza di eventi avversi gravi è stata del 29,2% nel gruppo Reclast e del 30.,1% nel gruppo placebo. La percentuale di pazienti che si sono ritirati dallo studio a causa di eventi avversi è stata del 5,4% e del 4,8% rispettivamente per il gruppo Reclast e per il gruppo placebo.

La sicurezza di Reclast nel trattamento dell’osteoporosi in pazienti con una recente (entro 90 giorni) basso-trauma con frattura dell’anca è stata valutata nello Studio 2, uno studio randomizzato, in doppio-cieco, placebo-controllato, multinazionale endpoint-driven studio di 2127 uomini e donne di età da 50 a 95 anni; 1065 pazienti sono stati randomizzati a Reclast e 1062 pazienti sono stati randomizzati a placebo., Reclast è stato somministrato una volta all’anno come dose singola da 5 mg in 100 ml di soluzione infusa per almeno 15 minuti. Lo studio è continuato fino a quando almeno 211 pazienti hanno avuto una frattura clinica confermata nella popolazione in studio che sono stati seguiti per una media di circa 2 anni con il farmaco in studio., I livelli di vitamina D non sono stati misurati di routine, ma una dose di carico di vitamina D (da 50.000 a 125.000 unità internazionali per via orale o IM) è stata somministrata ai pazienti e sono stati iniziati con 1000-1500 mg di calcio elementare più 800-1200 unità internazionali di supplementazione di vitamina D al giorno per almeno 14 giorni prima delle infusioni del farmaco in studio.

L ‘ incidenza di mortalità per tutte le cause è stata del 9,6% nel gruppo Reclast e del 13,3% nel gruppo placebo. L’incidenza di eventi avversi gravi è stata del 38,3% nel gruppo Reclast e del 41,3% nel gruppo placebo., La percentuale di pazienti che si sono ritirati dallo studio a causa di eventi avversi è stata del 5,3% e del 4,7% rispettivamente per il gruppo Reclast e per il gruppo placebo.

Le reazioni avverse riportate in almeno il 2% dei pazienti con osteoporosi e più frequentemente nei pazienti trattati con Riclast rispetto ai pazienti trattati con placebo in entrambi gli studi clinici sull’osteoporosi sono riportate di seguito nella Tabella 1.

Tabella 1. Reazioni avverse che si verificano in maggiore o uguale a 2.,0% dei pazienti con osteoporosi e più frequentemente rispetto ai pazienti trattati con Placebo

Compromissione renale

Il trattamento con bifosfonati per via endovenosa, incluso acido zoledronico, è stato associato a compromissione renale manifestatasi come deterioramento della funzionalità renale (cioè aumento della creatinina sierica) e, in rari casi, insufficienza renale acuta., Nello studio clinico per l’osteoporosi postmenopausale, sono stati esclusi pazienti con clearance della creatinina al basale inferiore a 30 ml/min (in base al peso corporeo effettivo), astina di livello delle urine maggiore o uguale a 2+ proteine o aumento della creatinina sierica superiore a 0,5 mg/dL durante le visite di screening. La variazione della clearance della creatinina (misurata annualmente prima della somministrazione) e l’incidenza di insufficienza renale e compromissione sono state comparabili sia per il gruppo trattato con Riclast che per il gruppo trattato con placebo nell’arco di 3 anni, compresi i pazienti con clearance della creatinina compresa tra 30-60 mL/min al basale., Complessivamente, è stato osservato un aumento transitorio della creatinina sierica entro 10 giorni dalla somministrazione nell ‘ 1,8% dei pazienti trattati con Riclast rispetto allo 0,8% dei pazienti trattati con placebo che si è risolto senza una terapia specifica .

Reazione di fase acuta

I segni e i sintomi della reazione di fase acuta si sono verificati nello studio 1 dopo infusione di nuova infusione comprendenti febbre (18%), mialgia (9%), sintomi simil-influenzali (8%), cefalea (7%) e artralgia (7%)., La maggior parte di questi sintomi si è manifestata entro i primi 3 giorni successivi alla dose di Riclast e di solito si è risolta entro 3 giorni dall’insorgenza, ma la risoluzione potrebbe richiedere fino a 7-14 giorni. Nello studio 2, ai pazienti senza controindicazione al paracetamolo è stata fornita una dose orale standard al momento dell’infusione endovenosa e istruita a utilizzare paracetamolo aggiuntivo a casa per le successive 72 ore secondo necessità. Reclast è stato associato a un minor numero di segni e sintomi di una reazione transitoria di fase acuta in questo studio: febbre (7%) e artralgia (3%)., L ‘ incidenza di questi sintomi è diminuita con le dosi successive di Reclast.

Risultati di laboratorio

Nello studio 1, in donne con osteoporosi postmenopausale, circa lo 0,2% delle pazienti ha avuto una notevole diminuzione dei livelli sierici di calcio (meno di 7,5 mg / dL) dopo somministrazione di nuova somministrazione. Non sono stati osservati casi sintomatici di ipocalcemia. Nello studio 2, dopo il pre-trattamento con vitamina D, nessun paziente aveva livelli di calcio sierico emergenti dal trattamento inferiori a 7,5 mg/dL.,

Reazioni nel sito di iniezione

Negli studi sull’osteoporosi, sono state riportate reazioni locali nel sito di infusione come prurito, arrossamento e / o dolore nello 0% – 0,7% dei pazienti dopo la somministrazione di Reclast e nello 0% – 0,5% dei pazienti dopo la somministrazione di placebo.

Osteonecrosi della mandibola

Nello studio sull’osteoporosi postmenopausale, Studio 1, in 7736 pazienti, dopo l’inizio della terapia, si sono verificati sintomi coerenti con ONJ in un paziente trattato con placebo e in un paziente trattato con Reclast. Entrambi i casi si sono risolti dopo un trattamento appropriato ., Nello Studio 2 non sono state riportate segnalazioni di osteonecrosi della mandibola in entrambi i gruppi di trattamento.

Fibrillazione atriale

Nello studio sull’osteoporosi postmenopausale, Studio 1, si sono verificati eventi avversi gravi di fibrillazione atriale nel gruppo trattato con acido zoledronico nell ‘ 1,3% dei pazienti (50 su 3862) rispetto allo 0,4% (17 su 3852) nel gruppo trattato con placebo. L’incidenza complessiva di tutti gli eventi avversi di fibrillazione atriale nel gruppo trattato con acido zoledronico è stata riportata nel 2,5% dei pazienti (96 su 3862) nel gruppo Reclast vs. 1.,9% dei pazienti (75 su 3852) nel gruppo placebo. Oltre il 90% di questi eventi in entrambi i gruppi di trattamento si è verificato più di un mese dopo l’infusione. In un sotto-studio ECG, le misurazioni ECG sono state eseguite su un sottoinsieme di 559 pazienti prima e da 9 a 11 giorni dopo il trattamento. Non vi è stata alcuna differenza nell ‘ incidenza di fibrillazione atriale tra i gruppi di trattamento, suggerendo che questi eventi non fossero correlati alle infusioni acute. Nello studio 2, eventi avversi gravi giudicati di fibrillazione atriale nel gruppo trattato con acido zoledronico si sono verificati nell ‘ 1,0% dei pazienti (11 su 1054) rispetto a 1.,2% (13 su 1057) nel gruppo placebo che non ha dimostrato alcuna differenza tra i gruppi di trattamento.

Eventi avversi oculari

Sono stati riportati casi di irite/uveite/episclerite / congiuntivite in pazienti trattati con bifosfonati, incluso acido zoledronico. Negli studi sull’osteoporosi, da 1 (meno dello 0,1%) a 9 (0,2%) pazienti trattati con Reclast e da 0 (0%) a 1 (meno dello 0,1%) pazienti trattati con placebo hanno sviluppato irite/uveite/episclerite.,

la Prevenzione Dell’Osteoporosi In Donne in post-Menopausa

La sicurezza di Reclast nelle donne in postmenopausa con osteopenia (bassa massa ossea) è stata valutata in 2 anni, randomizzato, multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo, studio di 581 donne in postmenopausa di età maggiore o uguale a 45 anni. I pazienti sono stati randomizzati in uno dei tre gruppi di trattamento: (1) Riclast somministrato alla randomizzazione e al mese 12 (n = 198); (2) Riclast somministrato alla randomizzazione e placebo al mese 12 (n = 181); e (3) placebo somministrato alla randomizzazione e al mese 12 (n = 202)., Reclast è stato somministrato come dose singola da 5 mg in 100 ml di soluzione infusa per almeno 15 minuti. Tutte le donne hanno ricevuto 500 a 1200 mg di calcio elementare più 400 a 800 unità internazionali supplementazione di vitamina D al giorno.

L ‘ incidenza di eventi avversi gravi è stata simile per i soggetti trattati con (1) Riclast alla randomizzazione e al mese 12 (10,6%), (2) Riclast alla randomizzazione e placebo trattati al mese 12 (9,4%), e (3) placebo trattati al randomizzazione e al mese 12 (11,4%). Le percentuali di pazienti che si sono ritirati dallo studio a causa di eventi avversi sono state del 7,1%, 7,2% e 3.,0% nei due gruppi Riclast e nel gruppo placebo, rispettivamente. Le reazioni avverse riportate in almeno il 2% dei pazienti con osteopenia e più frequentemente nei pazienti trattati con Riclast rispetto ai pazienti trattati con placebo sono riportate nella Tabella 2.

Tabella 2. Reazioni avverse che si sono verificate in misura maggiore o uguale al 2% dei pazienti con osteopenia e più frequentemente rispetto ai pazienti trattati con Placebo

Eventi avversi oculari

Casi di irite/uveite/episclerite/congiuntivite sono stati riportati in pazienti trattati con bifosfonati, incluso acido zoledronico., Nello studio di prevenzione dell’osteoporosi, 4 (1,1%) pazienti trattati con Reclast e 0 (0%) pazienti trattati con placebo hanno sviluppato irite/uveite.

Reazione di fase acuta

Osteoporosi negli uomini

La sicurezza di Reclast negli uomini con osteoporosi o osteoporosi secondaria a ipogonadismo è stata valutata in uno studio randomizzato di due anni, multicentrico, in doppio cieco, in gruppo controllato attivo condotto su 302 uomini di età compresa tra 25 e 86 anni., Centocinquantatré (153) pazienti sono stati esposti a Riclast somministrato una volta all’anno con una dose di 5 mg in 100 ml infusa in 15 minuti per un massimo di due dosi totali e 148 pazienti sono stati esposti a un bisfosfonato orale settimanale disponibile in commercio (controllo attivo) per un massimo di due anni. Tutti i partecipanti hanno ricevuto 1000 mg di calcio elementare più 800 a 1000 unità internazionali di supplementazione di vitamina D al giorno.

L ‘ incidenza di mortalità per tutte le cause (una per ciascun gruppo) e di eventi avversi gravi è risultata simile tra il gruppo di trattamento Reclast e quello di controllo attivo., La percentuale di pazienti che hanno manifestato almeno un evento avverso è stata comparabile tra il gruppo di controllo Reclast e quello di controllo attivo, ad eccezione di una maggiore incidenza di sintomi post-dose nel gruppo Reclast che si è verificata entro 3 giorni dall’infusione. La sicurezza generale e la tollerabilità di Reclast erano simili al controllo attivo.,

Le reazioni avverse riportate in almeno il 2% degli uomini con osteoporosi e più frequentemente nei pazienti trattati con Riclast rispetto ai pazienti trattati con controllo attivo e (1) non riportate nello studio per il trattamento dell’osteoporosi in postmenopausa o (2) riportate più frequentemente nello studio per l’osteoporosi negli uomini sono riportate nella Tabella 3. Pertanto, la tabella 3 deve essere vista insieme alla Tabella 1., Spesso in Reclast Pazienti Trattati rispetto al Controllo Attivo dei Pazienti Trattati con e (1) Non Segnalato nell’Osteoporosi Postmenopausale processo di Trattamento o di (2) Sono stati riportati Più Frequentemente in questa versione di Prova

Sistema Organo Classe	5 mg IV Reclast una volta all’anno % (N = 153)	Controllo Attivo una volta a settimana % (N = 148)
Patologie del Sistema Nervoso
mal di testa	15.,0	6.1
Lethargy	3.3	1.4
Eye Disorders
Eye pain	2.0	0.0
Cardiac Disorders
Atrial fibrillation	3.3	2.0
Palpitations	2.6	0.0
Respiratory, Thoracic and Mediastinal Disorders
Dyspnea	6.5	4.7
Abdominal pain*	7.9	4.,1
Skin and Subcutaneous Tissue Disorders
Hyperhidrosis	2.6	2.0
Musculoskeletal, Connective Tissue and Bone Disorders
Myalgia	19.6	6.8
Musculoskeletal pain**	12.4	10.8
Musculoskeletal stiffness	4.6	0.0
Renal and Urinary Disorders
Blood creatinine increased	2.0	0.,7
General Disorders and Administrative Site Conditions
Fatigue	17.6	6.1
Pain	11.8	4.1
Chills	9.8	2.7
Influenza-like illness	9.2	2.0
Malaise	7.2	0.7
Acute phase reaction	3.9	0.0
Investigations
C-reactive protein increased	4.6	1.,4
* Combinato dolore addominale, dolore addominale superiore, e il dolore addominale inferiore, come uno ADR ** Combinato dolore muscolo-scheletrico e muscolo-scheletriche, dolore al petto, come una ADR

Compromissione Renale

la clearance della Creatinina è stata misurata annualmente prima del dosaggio e cambiamenti nella lunga termine della funzione renale nel corso di 24 mesi erano paragonabili in Reclast e attivi gruppi di controllo .,

Reazione di fase acuta

Fibrillazione Atriale

L’incidenza di tutti gli eventi avversi di fibrillazione atriale nel gruppo di trattamento Reclast è stata del 3,3% (5 su 153) rispetto al 2,0% (3 su 148) nel gruppo di controllo attivo. Tuttavia, non ci sono stati pazienti con eventi avversi gravi giudicati di fibrillazione atriale nel gruppo di trattamento Reclast.

Risultati di laboratorio

Non ci sono stati pazienti con livelli di calcio sierico emergenti dal trattamento inferiori a 7,5 mg / dL.

Reazioni nel sito di iniezione

Ci sono stati 4 pazienti (2,6%) in trattamento Reclast contro 2 pazienti (1.,4%) al controllo attivo con reazioni in sede locale.

Osteonecrosi della mascella

In questo studio non ci sono stati casi di osteonecrosi della mascella .

Indotta da Glucocorticoidi Osteoporosi

La sicurezza di Reclast in uomini e donne in trattamento e la prevenzione delle indotta da glucocorticoidi l’osteoporosi è stata valutata in uno studio randomizzato, multicentrico, in doppio cieco, controllata attiva, stratificato studio di 833 uomini e donne di età compresa tra 18 e 85 anni trattati con maggiore o uguale a 7,5 mg/die di prednisone orale (o equivalente)., I pazienti sono stati stratificati in base alla durata della terapia con corticosteroidi pre-studio: inferiore o uguale a 3 mesi prima della randomizzazione (sottopopolazione di prevenzione) e superiore a 3 mesi prima della randomizzazione (sottopopolazione di trattamento).

La durata dello studio è stata di un anno con 416 pazienti esposti a Riclast somministrato una volta come dose singola da 5 mg in 100 mL infusa nell’arco di 15 minuti e 417 pazienti esposti a un bisfosfonato orale giornaliero disponibile in commercio (controllo attivo) per un anno., Tutti i partecipanti hanno ricevuto 1000 mg di calcio elementare più 400 a 1000 unità internazionali di supplementazione di vitamina D al giorno.

L’incidenza di mortalità per tutte le cause è stata simile tra i gruppi di trattamento: 0,9% nel gruppo Reclast e 0,7% nel gruppo di controllo attivo. L ‘ incidenza di eventi avversi gravi è stata simile tra i gruppi di trattamento e prevenzione Reclast, rispettivamente 18,4% e 18,1%, e i gruppi di trattamento e prevenzione di controllo attivo, rispettivamente 19,8% e 16,0%. La percentuale di soggetti che si sono ritirati dallo studio a causa di eventi avversi è stata 2.,2% nel gruppo Reclast contro l ‘ 1,4% nel gruppo di controllo attivo. La sicurezza e la tollerabilità complessive sono state simili tra i gruppi di controllo Riclast e quelli attivi, ad eccezione di una maggiore incidenza di sintomi post-dose nel gruppo Riclast che si è verificata entro 3 giorni dall’infusione. Il profilo generale di sicurezza e tollerabilità di Reclast nell’osteoporosi indotta da glucocorticoidi è stato simile agli eventi avversi riportati nello studio clinico sull’osteoporosi postmenopausale Reclast.,

Le reazioni avverse riportate in almeno il 2% dei pazienti non riportate nello studio di trattamento dell’osteoporosi postmenopausale o riportate più frequentemente nello studio di trattamento e prevenzione dell’osteoporosi indotta da glucocorticoidi includevano i seguenti: dolore addominale (Reclast 7,5%; controllo attivo 5,0%) e dolore muscoloscheletrico (Reclast 3,1%; controllo attivo 1,7%). Altri eventi muscoloscheletrici hanno incluso dolore alla schiena (Reclast 4,3%, controllo attivo 6,2%), dolore osseo (Reclast 3,1%, controllo attivo 2,2%) e dolore alle estremità (Reclast 3,1%, controllo attivo 1,2%)., Inoltre, i seguenti eventi avversi si sono verificati più frequentemente che nello studio sull’osteoporosi postmenopausale: nausea (Reclast 9,6%; controllo attivo 8,4%) e dispepsia (Reclast 5,5%; controllo attivo 4,3%).

Compromissione renale

La funzionalità renale misurata prima della somministrazione e alla fine dello studio di 12 mesi è stata comparabile nel gruppo di controllo Reclast e active .

Reazione di fase acuta

La Riclast è stata associata a segni e sintomi di una reazione di fase acuta transitoria simile a quella osservata nello studio clinico sull’osteoporosi postmenopausale.,

Fibrillazione atriale

L’incidenza di eventi avversi di fibrillazione atriale è stata dello 0,7% (3 su 416) nel gruppo Reclast rispetto a nessun evento avverso nel gruppo di controllo attivo. Tutti i soggetti avevano una precedente storia di fibrillazione atriale e nessun caso è stato giudicato come eventi avversi gravi. Un paziente ha avuto flutter atriale nel gruppo di controllo attivo.

Risultati di laboratorio

Non ci sono stati pazienti con livelli di calcio sierico emergenti dal trattamento inferiori a 7,5 mg / dL.

Reazioni nel sito di iniezione

Non vi sono state reazioni locali nel sito di infusione.,

Osteonecrosi della mascella

In questo studio non ci sono stati casi di osteonecrosi della mascella .

Malattia ossea di Paget

Negli studi sulla malattia di Paget, due studi comparativi multinazionali della durata di 6 mesi, in doppio cieco, condotti su 349 uomini e donne di età superiore ai 30 anni con malattia da moderata a grave e con malattia ossea di Paget confermata, 177 pazienti sono stati esposti a Riclast e 172 pazienti sono stati esposti a risedronato. Reclast è stato somministrato una volta come dose singola da 5 mg in 100 ml di soluzione infusa per almeno 15 minuti., Risedronato è stato somministrato alla dose giornaliera orale di 30 mg per 2 mesi.

L ‘ incidenza di eventi avversi gravi è stata del 5,1% nel gruppo Reclast e del 6,4% nel gruppo risedronato. La percentuale di pazienti che si sono ritirati dallo studio a causa di eventi avversi è stata dell ‘1,7% e dell’ 1,2% rispettivamente per i gruppi Reclast e risedronato.

Le reazioni avverse che si sono verificate in almeno il 2% dei pazienti trattati con Paget in un periodo di studio di 6 mesi con Riclast (infusione endovenosa singola da 5 mg) o risedronato (dose giornaliera orale da 30 mg per 2 mesi) sono elencate per classificazione sistemica organica nella Tabella 4.

Tabella 4.,uenza-like Illness

11 6 Pyrexia 9 2 Fatigue 8 4 Rigors 8 1 Pain 5 4 Peripheral Edema 3 1 Asthenia 2 1

Renal Impairment

In clinical trials in Paget’s disease there were no cases of renal deterioration following a single 5 mg 15-minute infusion .,

Reazione di fase acuta

I segni e i sintomi della reazione di fase acuta (malattia simil-influenzale, piressia, mialgia, artralgia e dolore osseo) sono stati riportati nel 25% dei pazienti nel gruppo trattato con Riclast rispetto all ‘ 8% nel gruppo trattato con risedronato. I sintomi di solito si manifestano entro i primi 3 giorni successivi alla nuova somministrazione. La maggior parte di questi sintomi si è risolta entro 4 giorni dalla comparsa.

Osteonecrosi della mandibola

Con acido zoledronico è stata riportata osteonecrosi della mandibola .,

Esperienza post-marketing

Poiché queste reazioni sono segnalate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l’esposizione al farmaco.

Durante l’uso post-approvazione di Reclast sono state identificate le seguenti reazioni avverse:

Reazioni di fase acuta

Febbre, cefalea, sintomi simil-influenzali, nausea, vomito, diarrea, artralgia e mialgia. I sintomi possono essere significativi e portare alla disidratazione.,

Insufficienza renale acuta

Raramente sono state riportate insufficienza renale acuta che ha richiesto ospedalizzazione e / o dialisi o con esito fatale. Aumento della creatinina sierica è stato riportato in pazienti con 1) malattia renale di base, 2) disidratazione secondaria a febbre, sepsi, perdite gastrointestinali o terapia diuretica, o 3) altri fattori di rischio come l’età avanzata o farmaci nefrotossici concomitanti nel periodo post-infusione. L’aumento transitorio della creatinina sierica può essere correggibile con liquidi per via endovenosa.,

Reazioni allergiche

Sono state riportate reazioni allergiche con acido zoledronico per via endovenosa, incluse reazioni anafilattiche / shock, orticaria, angioedema, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica e broncocostrizione.

Esacerbazioni asmatiche

Sono state riportate esacerbazioni asmatiche.

Ipocalcemia

È stata riportata ipocalcemia.

Ipofosfatemia

È stata riportata ipofosfatemia.

Osteonecrosi della mandibola

È stata riportata osteonecrosi della mandibola.,

Osteonecrosi di altre ossa

Sono stati riportati casi di osteonecrosi di altre ossa (inclusi femore, anca, ginocchio, caviglia, polso e omero); la causalità non è stata determinata nella popolazione trattata con Reclast.

Eventi avversi oculari

Sono stati riportati casi dei seguenti eventi: congiuntivite, irite, iridociclite, uveite, episclerite, sclerite e infiammazione / edema orbitale.

È stata riportata ipotensione in pazienti con fattori di rischio sottostanti.,

Leggere l’intera FDA prescrivere informazioni per Reclast (iniezione di acido zoledronico)