I retrovirus infettano una vasta gamma di specie animali e causano una varietà di malattie tra cui: tumori, malattie da deperimento e autoimmuni, sindromi da immunodeficienza e anemie aplastiche ed emolitiche.

Sono virus avvolti con un genoma a RNA. Il nome deriva dal fatto che la particella virale contiene una DNA polimerasi RNA dipendente (trascrittasi inversa). Questo enzima converte il genoma dell’RNA in DNA, che poi si integra nel DNA cromosomico ospite., La trascrittasi inversa è altamente soggetta a errori e una rapida variazione genetica è una caratteristica di questo gruppo di virus.

Il genere è diviso in 5 sottogeneri.
I membri di 2 di questi generi causano malattie nell’uomo, vale a dire Delta-retrovirus (HTLV 1 e 2) e lentivirus (HIV 1 e 2).,

l’organizzazione del Genoma

LTR – Long terminal repeat – non codifica di sequenze regolatrici a ciascuna estremità del genoma, che sono necessari per l’integrazione nel cromosoma ospite e che controllano l’espressione genica
gag – codici per il core proteine strutturali, componenti virione
pol – trascrittasi inversa (polimerasi)
env – glicoproteina busta
onc – oncogene

Oncogeni

Alcuni retrovirus contenere oncogeni. Sono così chiamati perché la loro espressione nelle cellule infette da virus è associata allo sviluppo del tumore., Gli oncogeni retrovirali sono derivati da geni cellulari prelevati durante l’integrazione virale nel DNA ospite, molto indietro nell’evoluzione: la maggior parte degli oncogeni codifica per proteine con proprietà di promozione della crescita (come fattori di crescita, recettori dei fattori di crescita o proteine che controllano il ciclo cellulare). La loro espressione può portare alla proliferazione incontrollata della cellula infetta. Ciò può contribuire allo sviluppo del tumore. Nessuno dei retrovirus noti per infettare gli esseri umani ha oncogeni.

Virus difettoso

Molti retrovirus animali sono difettosi., I virus difettosi sono virus che hanno perso un gene essenziale per la replicazione e possono quindi subire un’infezione produttiva solo se la cellula che ospita il virus è superinfettata da un virus helper, che può fornire la funzione del gene perduto.

Sequenze retrovirali endogene

L’integrazione nel DNA ospite è un passo cruciale nel ciclo di replicazione di tutti i retrovirus. Questo di solito si verifica nelle cellule somatiche. Tuttavia, durante la loro co-evoluzione con i vertebrati, alcuni retrovirus si sono integrati nel DNA delle cellule germinali., Ciò significa che il genoma del retrovirus fa parte del materiale genetico di ogni cellula e viene tramandato di generazione in generazione. Un impressionante undici per cento del genoma umano è costituito da queste sequenze retrovirali endogene. Fortunatamente sono tutti difettosi e la replicazione virale non si verifica.

Retrovirus umani

Finora sono stati identificati sei retrovirus umani. Tutti infettano le cellule T.,

HTLV 1 – leucemie/linfomi a cellule T, Paraparesi spastica tropicale

HTLV 2-Nessuna patologia nota

HIV 1& 2 – AIDS

Due nuovi retrovirus umani sono stati identificati recentemente in alcuni individui provenienti dall’Africa centrale. Sono correlati a HTLV1 e 2 e sono stati chiamati HTLV 3 e 4. Nessuna patologia è stata ancora attribuita a loro.

HTLV 1

Epidemiologia

HTLV1 ha una distribuzione mondiale, ma ci sono focolai iperendemici nel sud-ovest del Giappone, nei Caraibi e in parti dell’Africa occidentale., Nelle aree ad alta incidenza, fino al 30% degli adulti può essere infettato. La sero-prevalenza aumenta con l’età; l’infezione è due volte più comune nelle femmine. Il clustering dell’infezione nelle famiglie è comune. La diffusione avviene attraverso trasfusioni di sangue e rapporti sessuali, nonché la trasmissione da madre a figlio attraverso l’allattamento al seno.

Caratteristiche cliniche

La stragrande maggioranza degli individui infettati da questo virus lo ospita in modo asintomatico e non sviluppa mai la malattia. Tuttavia, possono sviluppare una (o più) delle seguenti complicanze:
1. Leucemia/linfoma a cellule T., Tumore aggressivo delle cellule CD4 che si infiltra nella pelle e nel cervello. I tumori vengono prodotti solo dopo un prolungato periodo di latenza. Circa il 5% degli individui infetti da HTLV 1 sviluppa questa neoplasia. La malattia maligna è più probabile che si verifichi in individui che acquisiscono l’infezione presto nella vita.

1. HTLV1 mielopatia associata / Paraparesi spastica tropicale. Questa è una paraparesi spastica aggressiva non demielinizzante. I pazienti presentano un inizio graduale di debolezza spastica simmetrica, che colpisce principalmente gli arti inferiori., Il rischio per tutta la vita di sviluppare questo disturbo nei pazienti infetti è di circa il 2%. Il rischio è maggiore se l’infezione viene acquisita in età adulta.
2. Dermatite infettiva Eczema cronico / ricorrente di cuoio capelluto, ascelle, inguine, orecchio, palpebre, pelle para-nasale e collo. L’esordio si verifica nella prima infanzia. I bambini che sviluppano questa condizione hanno un rischio più elevato di contrarre leucemia a cellule T o mielopatia più tardi nella vita.,
3. Uveite

Diagnosi di laboratorio

HTLV 1 anticorpo specifico da 1gG, ELISA e western blot
HTLV1 DNA provirale nei globuli bianchi rilevato dalla PCR

HTLV 2

Questo virus condivide un’ampia omologia della sequenza degli acidi nucleici con HTLV 1. È stato isolato per la prima volta da un paziente con leucemia a cellule capellute, ma non è stata ancora attribuita alcuna patologia specifica.,

HIV 1 e 2

Background

Nella primavera del 1981, un gruppo di uomini omosessuali precedentemente sani a New York e Los Angeles sono stati trovati ad essere affetti da gravi stati di immunodeficienza associati a gravi infezioni opportunistiche e tumori maligni rari. Nel 1982 la condizione era stata chiamata sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS). A questo punto si è capito che aveva un’eziologia infettiva perché la malattia poteva essere trasmessa da trasfusioni di sangue e prodotti sanguigni.,

Nel 1983, un nuovo retrovirus, chiamato virus associato alla linfoadenopatia (ora chiamato HIV 1) è stato isolato dalle cellule T di un paziente con linfoadenopatia generalizzata persistente.

Nel 1986, un secondo virus strettamente correlato, chiamato HIV 2, è stato isolato da un paziente dell’Africa occidentale affetto da AIDS.

Attualmente (2010), si ritiene che circa 34 milioni di persone siano infette, in tutto il mondo; 22 milioni di questi sono nell’Africa sub-sahariana. L’HIV 1 è la causa principale della pandemia di AIDS; l’HIV 2 è di minore virulenza e l’infezione è rimasta in gran parte confinata nell’Africa occidentale.,

Origine

L’AIDS è una nuova malattia nell’uomo. Tutte le prove scientifiche indicano che la malattia è sorta in Africa. La ragione per cui pensiamo che questo sia che l’HIV è strettamente correlato ai virus che infettano le scimmie africane, vale a dire i virus dell’immunodeficienza simiana (SIV). Almeno 10 incroci della barriera di specie dalla scimmia all’uomo hanno dato origine a infezioni umane con ceppi di HIV.
Sette incroci hanno dato origine a ceppi HIV2; uno ha dato origine ai ceppi del gruppo M HIV1. (I ceppi del gruppo M HIV 1 rappresentano l’attuale pandemia.,) Due ulteriori incroci hanno dato origine ai ceppi di HIV 1 gruppo O e N, rispettivamente (i gruppi O e N sono macchie altamente divergenti di HIV 1 che sono state trovate solo in pochi individui nel Camerun). Un’altra variante di HIV 1 (gruppo P) è stata nuovamente descritta in un individuo originario del Camerun.

L’HIV 2 è più strettamente correlato a un ceppo SIV che infetta le scimmie Mangabey fuligginose. Si ritiene che il virus sia entrato nella popolazione umana negli anni ‘ 40.È meno infettivo e causa una malattia più indolente dell’HIV 1. L’infezione è rimasta in gran parte confinata nell’Africa occidentale.,

I ceppi di HIV 1 sono più strettamente correlati ai ceppi SIV che infettano gli scimpanzé. Nel caso dei ceppi del gruppo M, si pensa che il virus sia entrato nella popolazione umana negli anni ‘ 30. Nel corso degli anni si è evoluto nel suo nuovo ospite e si è diversificato, dando origine all’attuale pandemia.
L’enorme diversità dei ceppi di HIV 1 nella popolazione umana è dovuta all’alto tasso di mutazione del virus. I ceppi possono essere raggruppati in base alla loro relazione genetica in sottotipi. I diversi sottotipi sono stati nominati in base alle lettere dell’alfabeto (da A a J).,
Diversi sottotipi predominano in diverse parti del mondo. Il sottotipo C ceppo di HIV 1 è il sottotipo più comune che si trova in Africa sub-sahariana.

Epidemiologia-Sud Africa

L’HIV è stato introdotto in Sud Africa nel 1980. Da allora la prevalenza è aumentata enormemente. Dal 1990, la crescita dell’epidemia è stata monitorata da un sondaggio anonimo di donne che frequentano cliniche prenatali in Sud Africa. La prevalenza dell’infezione da HIV varia in tutto il paese. È più basso nel Capo occidentale e più alto nel KwaZulu / Natal., La prevalenza complessiva dell’infezione da HIV negli adulti sudafricani nel 2009 è stimata essere di circa il 16,25 % (5,54 milioni di persone).

Trasmissione

L’infezione viene trasmessa allo stesso modo dell’epatite B, ma è molto meno infettiva.
1.) Il rapporto sessuale:
Questa è la via più comune di trasmissione in tutto il mondo. Il partner ricettivo è a maggior rischio
C’è un aumentato rischio di trasmissione se i partner hanno altre malattie sessualmente trasmissibili e durante l’infezione primaria da HIV.

2.,) Trasmissione verticale:
In assenza di profilassi ARV, il 10-40% dei bambini esposti all’HIV acquisirà l’infezione dalle loro madri. Questa è la seconda via di trasmissione più comune in tutto il mondo.
L’infezione può verificarsi in utero
durante la nascita (più comune)
dopo la nascita, attraverso l’allattamento

3.) Esposizione al sangue:
Tossicodipendenti intra-venosi – condivisione degli aghi
Lesioni da aghi-rischio circa 0,3% (dipende dall’entità della lesione)
esposizione muco – cutanea-rischio circa 0.,1%

Decorso della malattia

L’HIV stabilisce un’infezione persistente nel suo ospite e causa solo la morte molti anni dopo.

Infezione primaria

La maggior parte degli individui sperimenta una malattia febbrile circa 2-4 settimane dopo l’esposizione. Questa malattia co-incide con sero-conversione (sviluppo di anticorpi) e così è spesso indicato come la malattia di sero-conversione. I sintomi sono simili a quelli della febbre ghiandolare, vale a dire febbre, mal di gola, sudorazione notturna, linfoadenopatia, diarrea. La malattia è autolimitante.,

Fase asintomatica
Dopo l’infezione primaria, il paziente entra in una fase di latenza clinica. Durante questo periodo il paziente si sente bene, ma sono contagiosi in quanto hanno una replicazione virale in corso. Hanno anche anticorpi HIV nel sangue (e risulteranno positivi nei test HIV). Questo stato di salute può durare molti anni.

Fase prodromica
Con la diminuzione del numero di CD4, si verifica una graduale insorgenza di una varietà di disturbi prodromici, come perdita di peso, febbre, linfoadenopatia persistente, candidosi orale e diarrea. Questi sintomi precedono la progressione verso l’AIDS.,

la Sindrome da Immunodeficienza Acquisita (AIDS)
Sindrome con le seguenti caratteristiche:
1) Costituzionale malattia: febbre, diarrea, perdita di peso, eruzioni cutanee
2) Neuro-cognitave difetti: demenza, mielopatia, neuropatia periferica
3) Immunodeficienza: Aumento della suscettibilità alle infezioni opportunistiche:
4) Rari tumori maligni: il sarcoma di Kaposi, orale, pelosi leucoplachia, i linfomi.

Patogenesi

Quando viene stabilita una nuova infezione, le prime cellule ad essere esposte sono le cellule dendritiche. Queste cellule sono residenti nella pelle e nella mucosa genitale., Il loro compito è quello di prendere l’antigene nei tessuti e trasportarlo ai linfonodi regionali dove lo presentano alle cellule T. Le cellule dendritiche esprimono un recettore chiamato SEGNO DC a cui l’HIV può attaccarsi. Le particelle di HIV rimangono attaccate alla superficie della cellula e vengono trasportate passivamente alle stesse cellule che l’HIV più ama infettare, vale a dire le cellule T CD4+. Cicli di infezione sono impostati nelle cellule CD4 nel tessuto linfoide.

Le cellule T helper sono l’obiettivo primario dell’HIV. Sono cellule secernenti citochine che forniscono i segnali per controllare la risposta immunitaria., Senza di loro la risposta immunitaria non può funzionare

Nei primi giorni dopo l’infezione, l’HIV è in grado di replicarsi a livelli molto alti, mentre il sistema immunitario impara a trattare con esso. I livelli di CD4 + nel sangue cadono e i livelli di virus raggiungono il picco a circa 21 giorni dall’infezione. La popolazione di cellule CD4 nell’intestino è particolarmente gravemente colpita nella fase iniziale. Tuttavia, una risposta immunitaria al virus si sviluppa dopo un po ‘ e i livelli di virus nel sangue scendono a un livello di stato stazionario., Sfortunatamente, la risposta immunitaria non è in grado di controllare completamente l’infezione e la replicazione del virus continua nel tessuto linfoide. Col passare del tempo, l’immunità antivirale comincia a fallire e livelli di virus cominciano a salire di nuovo e la persona soccombe all’infezione.

Il deterioramento è legato alla perdita di cellule CD4+:

Perché le cellule T muoiono?

1. L’infezione produttiva della cellula da parte del virus causa la morte cellulare con il rilascio di nuovi virioni di progenie.
2. Lisi delle cellule infette da CTLs dell’ospite.
3., Apoptosi (morte cellulare indotta da attivazione) di cellule non infette.

È nell’interesse del paziente che l’uccisione CTL delle cellule infette sia efficiente. Se il sistema immunitario può uccidere le cellule infette prima che rilasciano nuovi virus progenie, la produzione di virus è meno efficiente e livelli di virus sono più bassi.
Quindi i pazienti con una forte risposta CTL hanno carichi virali inferiori e sopravvivono più a lungo. I pazienti con una risposta CTL debole hanno carichi virali più elevati e sopravvivono per un tempo più breve.,
Le cellule T morenti sono sostituite dalla sintesi de novo di nuove cellule T nel timo o dalla divisione cellulare di cellule mature negli organi linfoidi. Solo quando la capacità del sistema immunitario di sostituire le cellule T morte fallisce, i numeri di cellule T iniziano a cadere.

L’attivazione immunitaria alimenta la progressione della malattia. Ciò è causato dalla replicazione del virus in corso e dall’attacco immunitario nel tessuto linfoide che danneggia la delicata rete di cellule immunitarie. L’integrità di questa rete è fondamentale per il funzionamento efficace del sistema immunitario., Una volta che questo comincia a fallire, cellule ricevono segnali non corretti conduce a:
attivazione Inappropriata e di morte (di un-cellule infette) per apoptosi
Compromissione della funzione delle cellule rimanenti
Fallimento per la rigenerazione di nuove cellule

attivazione Immunitaria è aggravata dal fatto che il tessuto linfoide intestinale è impoverito durante le prime fasi del decorso clinico dell’infezione e la barriera mucosa per l’ingresso di prodotti di degradazione batterica dell’intestino è compromessa. Questi prodotti possono raggiungere gli organi linfoidi sistemici come i linfonodi e la milza e indurre risposte infiammatorie locali.,

Infezione nei neonati

La fonte di infezione è di solito la madre. Circa un terzo dei bambini nati da madri sieropositive sarà infettato a meno che non venga somministrata profilassi antiretrovirale alla madre e al bambino. Il momento più rischioso per la trasmissione è durante il parto, ma in utero trasmissioni possono verificarsi anche così come la trasmissione post-natale durante l’allattamento. A causa delle loro risposte immunitarie immature, circa la metà dei bambini infetti non ha una fase di latenza clinica, ma sviluppa invece una malattia progressiva e muore nel primo anno di vita., Gli altri sperimenteranno un periodo di latenza e possono sopravvivere per 5-10 anni o più. I sintomi dell’infezione da HIV nei bambini includono:
Failue a prosperare, Linfoadenopatia, malattie diarroiche, infezioni opportunistiche, polmonite interstiziale, parotite ecc. Tubercolosi, Pneumocystis jiroveci e CMV sono infezioni opportunistiche molto comuni che causano la morte di bambini infetti da HIV nel primo anno di vita. In Sud Africa HAART viene avviato non appena la diagnosi viene fatta nei neonati.,

Diagnosi e monitoraggio di laboratorio

Sierologia

Il pilastro della diagnosi è la rilevazione dell’anticorpo specifico dell’HIV. IgG sviluppa 4-6 settimane dopo l’esposizione e rimane rilevabile per tutta la vita. Poiché tutti gli individui diventano cronicamente infetti, la presenza di anticorpi specifici per l’HIV indica l’infezione.
Ci sono due situazioni in cui ulteriori test possono essere necessari per confermare una diagnosi:
(a) Infezione precoce – il periodo dopo l’esposizione prima che l’anticorpo diventi rilevabile, (a volte definito il periodo “finestra”).,
(b) Neonati di madri sieropositive: tutti hanno acquisito passivamente anticorpi HIV-specifici, ma solo il 10-40% sono infetti. Questo anticorpo può richiedere da 12 a 18 mesi per scomparire.

In questi casi, è necessario un modo più diretto di dimostrare la presenza dell’HIV, vale a dire il rilevamento del virus stesso:

Rilevamento diretto del virus

1. Antigene virale p24 nel siero-Questo è un utile marker di infezione precoce. Appare nel sangue 3-5 settimane dopo l’esposizione e diventa rilevabile circa 6 giorni prima dell’anticorpo (durante il cosiddetto periodo finestra.,) Una volta che l’anticorpo compare, l’antigene p24 è eliminato solitamente.
I donatori di sangue, i pazienti di origine di lesioni da ago e donatori di organi vengono regolarmente sottoposti a screening sia per l’antigene p24 che per l’anticorpo HIV. In questi giorni molti laboratori (incluso il nostro) utilizzano una combinazione di anticorpi HIV/antigene come test di screening primario dell’HIV.

2. Rilevamento del genoma virale (DNA provirale o RNA virale) mediante PCR: questo è un indicatore molto sensibile dell’infezione. La PCR diventa positiva circa 2 settimane dopo l’infezione e rimane positiva per tutto il corso dell’infezione., Questo è il test di scelta per confermare l’infezione nei neonati di madri sieropositive

3. Coltura di virus da cellule mononucleate del sangue periferico (PBMCS). Questo è difficile e non fatto di routine.

Marcatori di progressione della malattia:
Questi danno un’idea dello stadio dell’infezione e sono anche utili per monitorare la risposta ai farmaci antivirali:
Conta CD4, conta linfocitaria totale
livelli plasmatici di RNA virale

Terapia farmacologica e profilassi

Non esiste una cura per l’HIV., Tuttavia, negli ultimi anni sono stati sviluppati numerosi farmaci anti-HIV che interferiscono con fasi specifiche del ciclo di replicazione del virus. Utilizzati in combinazione, fermano la replicazione virale e possono prolungare la vita degli individui infetti. Un regime di almeno tre farmaci (HAART) deve essere somministrato contemporaneamente per sopprimere la replicazione dell’HIV. Questo perché la resistenza ai farmaci si sviluppa molto rapidamente se vengono usati da soli. Sfortunatamente questi farmaci devono essere presi per tutta la vita per mantenere la soppressione virale. Hanno anche effetti collaterali tossici e la risposta alla terapia deve essere attentamente monitorata., Tre classi di farmaci anti-retrovirali sono utilizzate nei programmi di trattamento del settore pubblico sudafricano:
Inibitori nucleosidici e nucleotidici della transriptasi inversa
Inibitori non nucleosidici della transcrittasi inversa
Inibitori della proteasi

Vedi lezioni sulla terapia antiretrovirale per maggiori dettagli.,

Profilassi

Brevi cicli di farmaci anti-retrovirali sono stati utilizzati efficacemente per prevenire l’infezione da HIV dopo l’esposizione:
Neonati di madri sieropositive: varie combinazioni di farmaci antiretrovirali somministrati alla madre e al bambino peri-partum, hanno dimostrato di ridurre la trasmissione al bambino.
Lesioni da bastone da ago: L’incidenza di trasmissione è dello 0,3%; questo può essere ridotto dell ‘ 80% se l’AZT viene somministrato alla persona esposta entro 2 ore dall’esposizione. Combinazioni di 3 diversi farmaci somministrati per 28 giorni sono abitualmente utilizzati in Sud Africa per prevenire queste trasmissioni.,
Stupro – Anti-retrovirali deve essere somministrato alla vittima per 28 giorni. Non sono stati fatti studi sull’uomo per dimostrare la loro efficacia; ma hanno dimostrato di essere efficaci nei modelli animali.

Prospettive di vaccino

Lo sviluppo di un vaccino efficace per l’HIV è probabilmente ancora alcuni anni di distanza. La difficoltà è che gli approcci tradizionali non funzionano. Questo perché la presenza di anticorpi HIV-specifici nel sangue non impedisce l’infezione., Ci sono varie ragioni per questo:

1. C’è un’ampia variabilità degli antigeni della busta nei molti sottotipi di HIV che sono prevalenti in tutto il mondo.
2. L’anticorpo specifico può, infatti, migliorare l’infezione perché il virus rivestito dell’anticorpo può legarsi ai ricevitori di Fc sulla superficie delle cellule sensibili.
3. La glicoproteina gp120 è fortemente glicosilata e questo maschera la proteina in modo che gli anticorpi non possano legarsi ad essa.
4. 4. Epitopi critici su gp120 sono nascosti e sono esposti solo quando la proteina cambia forma al momento della fusione con la cellula.,

Tuttavia, la ricerca è in corso per identificare nuovi modi di presentare gli antigeni dell’HIV al sistema immunitario. Per proteggere un individuo da HIV, si pensa che un vaccino avrebbe bisogno di generare una potente risposta immunitaria specifica cellulo-mediata nel sito di ingresso del virus nel corpo, vale a dire alle superfici mucose.