Introduzione

La sindrome di inappropriata secrezione dell’ormone antidiuretico (SIADH) è una condizione caratterizzata da ipotonia e euvolemic iponatriemia lungo urinaria iperosmolarità, risultante dall’ormone antidiuretico (ADH) rilasciare, in assenza di adeguati stimoli.,

Questo termine fu usato per la prima volta nel 1957, quando Schwartz et al descrissero l’iponatriemia causata dall’incapacità dei reni di risparmiare sodio in due pazienti affetti da tumore polmonare.1

L’interesse e la conoscenza di questa condizione clinica sono aumentati notevolmente negli ultimi anni, tanto da giustificare un cambiamento di nome, da SIADH di SIAD (sindrome da inappropriata antidiuresi), secondo per il fatto che non tutti i pazienti affetti hanno stimolare la circolazione dell’ADH livello, derivanti dall’aumento del rilascio da parte della ghiandola pituitaria o produzione ectopica., L’attività anormale dell’ADH nei recettori renali o l’attivazione costitutiva del recettore della vasopressina V2 (V2R) sono state identificate come cause di antidiuresi inappropriata con livelli ormonali normali o non misurabili.2

L’equilibrio idrosalino viene mantenuto in condizioni fisiologiche attraverso un fine meccanismo regolatore che combina ipotalamo, neuroipofisi, reni e ormoni; tra questi, l’ADH è il più importante., Questo ormone, noto anche come arginina vasopressina (AVP), è sintetizzato nei nuclei ipotalamici sopraottici e paraventricolari e quindi immagazzinato in ipofisi attraverso il trasporto assonale. Da qui può essere rilasciato come conseguenza di stimoli osmotici e non osmotici.3

Tra i primi, la più importante è l’efficace pressione osmotica del plasma: quando raggiunge la soglia di 284 mOsm/kg o superiore, il livello di ADH inizia a salire. In quest’ultimo gruppo sono descritti ipovolemia e nausea, vomito, stress, farmaci, ipoglicemia, dolore post-operatorio e altri stimoli nocicettivi., Ad oggi sono noti tre recettori AVP: V1a, V1b (V3) e V2. I recettori V1 sono responsabili degli effetti vascolari dell’ADH, in particolare il loro legame può portare a effetti ipertensivi che causano la contrazione delle cellule muscolari lisce; I recettori V3 sono posti nella ghiandola pituitaria e quando attivati, i livelli di ormone adrenocorticotropo hanno cominciato a salire. Infine, i V2R si trovano nelle cellule endoteliali e sulle cellule principali della membrana dei dotti di raccolta renale. È dovuto agli effetti V2Rs che ADH ha derivato il suo nome.,4 Gli effetti finali di questo legame sono l’aumento della sintesi e dell’esposizione dei canali dell’acqua aquaporin-2 (AQP-2) sulla membrana del condotto di raccolta; di conseguenza, l’acqua passa passivamente nell’interstizio renale ipertonico, portando infine alla concentrazione di urina, al riassorbimento dell’acqua e alla riduzione dell’osmolalità plasmatica.

Pertanto, la base fisiopatologica del SIADH (o SIAD) consiste in un aumento della concentrazione di acqua corporea dovuto ad una maggiore assunzione di acqua, che supera la capacità di diluire l’urina renale, e anche alla disregolazione dell’ADH., Tuttavia, in alcuni casi, la capacità di legame V2R down-regolata insieme a una riduzione dell’espressione AQP-2 renale, realizza il cosiddetto fenomeno “fuga dall’antidiuresi” come tentativo di normalizzare e alla fine aumentare la natremia, il volume delle urine e la perdita di acqua renale.5,6

Sono elencate molte cause di SIADH (Tabella 1).,

Tabella 1 Cause di SIADH

SIADH è la più importante causa di iponatriemia in oncologici e pazienti ospedalizzati.7,8

Si riscontra comunemente nei pazienti con carcinoma polmonare, in particolare carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC): la prevalenza in questo gruppo è stimata essere del 7-16% e sembra che il 70% di tutti i SIADH dovuti a neoplasie maligne sia attribuibile a SCLC.,9 L’incidenza in altri tumori polmonari è inferiore (0,4–2%).10

Nei pazienti oncologici, SIADH rappresenta una sindrome paraneoplastica: per questo motivo, le caratteristiche cliniche relative all’iponatriemia non sono necessariamente correlate al carico tumorale o ai siti metastatici. La causa deve essere ricercata in una secrezione di AVP ectopica da parte delle cellule tumorali: la regressione tumorale dovuta a un trattamento di successo può normalizzare le concentrazioni plasmatiche di AVP.,

Nei tumori della testa e del collo, l’incidenza di SIADH è del 3% 11; altri tumori maligni associati a SIADH sono sarcomi, tumori cutanei, ginecologici, mammari, urologici, gastroenterologici ed ematologici.12

Alcuni farmaci chemioterapici sono associati con SIADH troppo: i pazienti trattati con gli alcaloidi della vinca possibile esperienza iponatriemia a causa dell’inadeguato osmoreceptor controllo della vasopressina secrezione indotta da vincristina e, meno importante, da vinblastina:13 neuropatia periferica, spesso descritta in questi pazienti potrebbe essere un segno indiretto della loro tossicità neurologica.,

Inoltre, la ciclofosfamide può portare a SIADH attraverso un doppio meccanismo: agendo sul rilascio del sistema nervoso centrale AVP e potenziando la sua azione sui recettori di membrana dei dotti di raccolta renale. Questi effetti sono intensificati dall’alta assunzione di acqua dei pazienti trattati con ciclofosfamide; questo di solito è suggerito per ridurre al minimo il rischio di cistite emorragica, ma può portare a intossicazione da acqua pericolosa per la vita.

Tra i composti del platino, il cisplatino è associato all’iponatriemia più del carboplatino., Questo farmaco agisce anche attraverso un doppio meccanismo: stimolando la secrezione di vasopressina e di conseguenza portando a SIADH, e interferendo con il riassorbimento del sodio danneggiando i tubuli renali (nefropatia da spreco di sale).14

Vengono descritte anche terapie mirate, in particolare farmaci anti-angiogenici, per determinare l’iponatriemia: in particolare i pazienti con tumori solidi trattati con agenti anti-VEGFR sono quelli in cui l’incidenza di bassa concentrazione di sodio è più alta.,15 Il meccanismo esatto alla base dell’aumentata incidenza di iponatremia in quei pazienti è ancora sconosciuto: Khaja et al hanno riferito che un aumento del rilascio di vasopressina, dovuto alla bassa concentrazione di soluto papillare con alta osmolalità urinaria, potrebbe essere una possibile spiegazione.16

Gli inibitori del checkpoint immunitario hanno rivoluzionato il mondo della terapia del cancro. Gli effetti collaterali più rilevanti con questi farmaci sono le malattie immuno-correlate e l’iponatriemia sembra essere legata all’ipofisite.,17

Anche i farmaci palliativi (farmaci antinfiammatori non steroidei, inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, analgesici oppioidi), anticonvulsivanti, antipsicotici, antidiabetici e droghe illecite (ad esempio MDMA) possono essere correlati a SIADH aumentando il rilascio di AVP o potenziando la sua azione nel condotto di raccolta.,

Classicamente, una inappropriata secrezione di AVP può anche accompagnare disturbi polmonari (come polmonite batterica o virale, ascesso polmonare, tubercolosi, aspergillosi, asma e fibrosi cistica) e disturbi del sistema nervoso (come infezioni, ematoma subdurale o emorragia subaracnoidea). Allo stesso modo il dolore, la nausea, l’anestesia generale e lo stress sono stimoli non convenzionali per la secrezione di ipofisi di vasopressina.

Altre cause sono idiopatiche e transitorie (iponatriemia associata all’esercizio).,

Le condizioni ereditarie meritano una menzione speciale: possono essere trovate nei neonati e negli adulti con iponatriemia e mancanza di diluizione urinaria, in modo diverso dal SIADH. In questi pazienti, i livelli plasmatici di AVP non sono rilevabili o molto bassi, in quanto sono dovuti a mutazioni di guadagno di funzione del gene V2R. Quindi, il recettore attivato costitutivamente induce il riassorbimento dell’acqua nel condotto di raccolta tramite l’attivazione dei recettori AQP-2.,2

Manifestazioni cliniche

La presentazione clinica di SIADH è correlata sia alla gravità dell’iponatriemia che alla rapidità di insorgenza, definendo la forma acuta e cronica di iponatriemia. I sintomi riflettono il tentativo del cervello di prevenire la riduzione della concentrazione di sodio nel siero migrando la quantità eccessiva di acqua dallo spazio extracellulare allo spazio intracellulare, seguendo il gradiente osmotico e causando edema cerebrale., Quando l’aumento dell’acqua cerebrale supera la capacità del cranio di contenere l’espansione cerebrale, provoca un’ernia tentoriale e di conseguenza la morte per arresto respiratorio e/o lesioni cerebrali vascolari.

Questo di solito accade quando l’iponatriemia si sviluppa rapidamente e il cervello ha troppo poco tempo per riadattarsi a questo ambiente ipotonico. Se il paziente sopravvive, il sistema nervoso centrale svolge il suo processo di adattamento, che consiste nello spostamento di soluti, principalmente potassio e piccole molecole, dalle cellule cerebrali allo spazio extracellulare, cercando di ripristinare il volume del cervello., Questo processo è realizzato in 12-48 ore, quindi è per questo che la soglia di 48 ore viene utilizzata per distinguere l’iponatriemia acuta (<48 ore) dall’iponatriemia cronica (>48 ore).19

I sintomi neurologici possono essere riscontrati in pazienti con iponatriemia cronica: con valore di sodio compreso tra 135 mEq/l e 125 mEq / l (iponatriemia lieve) i pazienti possono essere asintomatici o possono lamentare nausea, vomito, vertigini. Inoltre, l’attenzione e l’instabilità dell’andatura sono particolarmente elevate negli anziani.,20 Infine, possono avere più spesso osteoporosi e fratture ossee rispetto ai pazienti normonatremici.21-23

Pertanto, quando la concentrazione di sodio è inferiore, i pazienti possono accusare perdita di appetito, mal di testa, irritabilità, deficit di attenzione, confusione e disorientamento.24

Infine, l’iponatriemia è anche correlata con un aumento del rischio di morte.25,26

Analisi diagnostica e diagnosi differenziale

L’iponatriemia si riscontra per lo più occasionalmente durante i test di laboratorio di routine; tuttavia, può essere sospettata nei pazienti che lamentano sintomi neurologici evocativi., È quindi necessario ottenere rapidamente una diagnosi differenziale per garantire il trattamento giusto per ogni paziente.

Determinare l’osmolalità del plasma è il primo passo nel workup diagnostico dell’iponatriemia. Sfortunatamente, la misurazione rapida dell’osmolalità non è sempre disponibile. Può essere calcolato utilizzando questa formula: 2 × Na (mmol/l) + glucosio (mg/dl)/18 + urea (mg/dl)/2.8.27

In presenza di osmolalità normale o alta (>280 mOsm/kg), deve essere identificata un’eccessiva concentrazione di soluti osmoticamente attivi nel plasma.,7 Potrebbero essere soluti esogeni o endogeni che non possono passare attraverso la membrana cellulare, rimanendo limitati al compartimento fluido extracellulare e portando al movimento osmotico dell’acqua dall’ambiente intracellulare a quello extracellulare.

Prima di tutto, deve essere controllata l’iperglicemia e deve essere esclusa un’alta concentrazione di mannitolo: glucosio e mannitolo sono i più importanti osmoli efficaci. L’urea e l’alcol d’altra parte possono facilmente attraversare la superficie cellulare contribuendo all’osmolalità misurata ma non alla tonicità., Per questo motivo, sono chiamati “osmoli inefficaci”: possono aumentare l’osmolalità sierica ma non indurre iponatriemia. Anche la pseudoiponatriemia, una riduzione del sodio sierico dipendente dal metodo, deve essere esclusa: può verificarsi quando le concentrazioni di lipidi o proteine sono elevate, come nell’ipertrigliceridemia grave e nel mieloma multiplo. Ciò può ostacolare efficacemente la misurazione accurata del sodio.Nei pazienti con iponatriemia ipotonica, il volume extracellulare (ECV) deve essere valutato attraverso anamnesi clinica, esame fisico e test di laboratorio., Sintomi e segni frequenti sono vomito o diarrea, ipotensione ortostatica, tachicardia, scarso turgore cutaneo e mucose secche. Questi segni possono identificare l’ipovolemia. Aumento della creatinina, azoto ureico nel sangue, ematocrito e livello di acido urico sono risultati tipici in questi pazienti, ma sono aspecifici troppo. Possono essere influenzati dall’assunzione dietetica, per esempio., La misurazione della perdita di sodio renale è più utile: se l’urina spot è>30 mEq/L, è suggestiva per una nefropatia o per uso diuretico29; invece, un’urina spot<10 mEq/L consiglia una perdita di sodio extrarenale.30

Al contrario, ascite, edema sottocutaneo e polmonare sono tutti segni di aumento dell’ECV, che generalmente si riscontra nell’iponatriemia ipervolemica., L’insufficienza cardiaca, la cirrosi e la malattia renale cronica, insieme alla lesione renale acuta e alla sindrome nefrosica, sono tutte condizioni gravi accompagnate da eccessiva secrezione di AVP o fattori intrarenali alterati, che non consentono un’adeguata escrezione di acqua libera.In assenza di anamnesi clinica, i pazienti che non presentino sintomi o segni indicativi di deplezione o espansione del volume devono essere considerati euvolemici. L’iponatriemia euvolemica si verifica nel contesto della pletora di acqua corporea relativa o assoluta e può essere attribuita a diverse malattie.,

I medici devono conoscere l’osmolalità delle urine su un campione di urina spot: se si tratta di <100 mOsm / kg H2O, ciò significa la massima diluizione delle urine, causata principalmente dall’eccessiva assunzione di acqua (o birra), combinata con una bassa assunzione di soluto, come nella potomania.31

Se l’osmolalità urinaria è ≥100 mOsm/kg H2O, devono essere prese in considerazione altre condizioni: ipotiroidismo, carenza di glucocorticoidi e, il più comune, SIADH.

La diagnosi SIADH è ancora una diagnosi di esclusione e i criteri sono gli stessi inizialmente descritti da Bartter e Schwartz nel 1957. Sono tutti elencati nella Tabella 2.,32

Table 2 SIADH Diagnostic Criteria

Cerebral salt wasting (CSW), a condition causing hyponatremia in patients with central nervous system diseases, deserves a special mention., È descritto principalmente dopo emorragia subaracnoidea aneurismatica ma può essere visto dopo un trauma cerebrale, condizioni infettive, cancro (glioma, carcinoma metastatico) e anche dopo un intervento chirurgico per tumore pituitario o neuroma acustico. La fisiopatologia non è chiara: alcuni autori puntano il dito contro il peptide natriuretico cerebrale, rilasciato dopo il danno cerebrale e inibendo il riassorbimento del sodio renale. Altri sottolineano come un ipotalamo ferito non possa migliorare il riassorbimento di sodio e il rilascio di renina.,33

Distinguere il CSW dal SIADH è importante e difficile a causa delle opzioni di trattamento opposte. Entrambi i disturbi hanno risultati di laboratorio simili (ridotta osmolalità sierica, osmolalità delle urine >100 mOsm/kg, concentrazione di sodio nelle urine >30 mmol/l) ma ECV è diverso: il paziente con SIADH è da euvolemico a ipervolemico, a causa dell’acqua libera, viceversa quello con CSW appare ipovolemico.,

Questo fatto si traduce nella diversa gestione: i pazienti con CSW devono essere trattati principalmente con replezione di soluto e frequentemente con fludrocortisone, mentre i pazienti con SIADH devono essere trattati con restrizione di liquidi.34

Trattamento e gestione SIADH

Alcuni decenni fa, l’attenzione era focalizzata sulla malattia di base o sul farmaco responsabile. Questa è stata considerata la migliore opzione disponibile per trattare SIADH., Se la rimozione della causa primaria non era realizzabile, le opzioni di trattamento aggiuntive includevano: restrizione dei liquidi, somministrazione di sodio tramite preparazioni orali o, nei casi più gravi, infusione continua o bolo ipertonico (3%) salino.

Altri approcci terapeutici per SIADH contemplavano tetraciclina demeclociclina e litio. Il primo è stato somministrato dal 1970 con risultati limitati e scarsa accessibilità, il secondo è stato ostacolato da eventi avversi potenzialmente significativi e dall’efficacia discutibile.,35-37

L’urea rappresenta una strategia di trattamento potenziale di seconda linea, insieme ad una combinazione di preparazioni orali diuretiche a basso dosaggio di cloruro di sodio.32 Tuttavia, questo farmaco è ostacolato da una bassa conformità, a causa di effetti collaterali gastrointestinali come nausea e discutibile efficacia, nonostante i costi accessibili.

Al fine di garantire una gestione ottimale del SIADH, fattori quali eziologia, tempi di insorgenza, gravità, sintomi e stato del volume extracellulare dovrebbero guidare la via delle misure di correzione.,

Nei pazienti asintomatici con iponatriemia lieve, la restrizione dei liquidi (circa 500-800 cc al giorno) deve essere presa in considerazione come prima opzione per una graduale normalizzazione dei livelli di sodio. Tuttavia, questo approccio fallisce a causa della scarsa conformità del paziente e richiede tempo per essere efficace oltre al monitoraggio della funzionalità renale; inoltre, dovrebbe essere gestito con attenzione nei pazienti oncologici con un rischio più elevato di situazioni ipovolemiche e che necessitano di infusioni chemioterapiche.,38-40

Su questo argomento, Furst et al hanno suggerito una formula basata sul rapporto elettrolitico urina / plasma per condurre la restrizione del fluido e facilitare l’identificazione di quei pazienti che risponderanno meglio ad esso.40 Tempo di insorgenza è un altro aspetto che dovrebbe guidare la gestione di SIADH. In relazione a ciò, i medici dovrebbero considerare l’iponatriemia acuta, cronica e ricorrente come impostazioni separate che necessitano di essere gestite in modo diverso.,

In molti casi di iponatriemia cronica, in particolare nei pazienti asintomatici, l’identificazione e la rimozione della causa primaria di questo squilibrio elettrolitico possono essere ancora più efficaci dell’innalzamento della concentrazione di sodio nel siero attraverso il trattamento.

L’infusione di soluzione salina ipertonica (3%) è altamente raccomandata in situazioni acute con sintomi neurologici. Le linee guida consigliano un bolo di 100-150 mL in 10 minuti, che può essere ripetuto 2-3 volte fino a quando il sodio sierico aumenta di 5 mmol evitando la sovracorrezione.,18 Non più di 10mmol nelle prime 24 ore o 8 mmol se ci sono fattori di rischio devono essere raggiunti al fine di prevenire gravi danni al sistema nervoso centrale, come la mielinolisi pontina centrale e infine coma e morte. La raccomandazione è di continuare la correzione fino alla scomparsa dei sintomi, con un attento monitoraggio delle condizioni del paziente e della concentrazione sierica di sodio per evitare la sovracorrezione dell’iponatriemia.

Se il paziente è sintomatico ma l’iponatriemia si è verificata cronicamente, la correzione deve essere eseguita più gradualmente (da 1,5 a 2 mmol/L/h).,41-43

Il tempo per un nuovo approccio terapeutico all’iponatriemia indotta da SIADH è arrivato con l’introduzione di agenti antagonisti AVP specifici per V2R denominati vaptans. Tolvaptan è somministrato per via orale ed è stato approvato negli Stati Uniti e in Europa per il trattamento dell’iponatriemia euvolemica causata da SIADH.

Negli studi SALT-1 e SALT-2, i pazienti con SIADH sono stati randomizzati a ricevere tolvaptan orale 15 mg al giorno o placebo., Il tasso di correzione dei livelli sierici di sodio in entrambi gli studi era significativamente aumentato con il vaptan rispetto al placebo, la tossicità del farmaco era gestibile e comprendeva sete, secchezza delle fauci, tossicità epatica e poliuria.44 Inoltre, Tolvaptan può interagire con il metabolismo del citocromo di diverse molecole, per non parlare del suo costo considerevole.Tuttavia, uno studio clinico in doppio cieco randomizzato con controllo placebo condotto da Salahudeen et al su pazienti oncologici con SIADH ha dimostrato la superiorità di tolvaptan anche in ambito maligno.,Nonostante questi risultati, nel corso degli anni il trattamento di prima linea con tolvaptan in SIADH non è stato incoraggiato dalle linee guida europee. In effetti, tolvaptan, sebbene efficace, non influenza la mortalità generale, può causare sovracorrezione ed è stato confrontato solo con il placebo.46

In particolare, nello studio di Salahudeen et al, non è stata riportata sovracorrezione del sodio sierico nel gruppo tolvaptan.,

Petereit et al hanno dimostrato che il trattamento con tolvaptan può consentire ai pazienti iponatremici con SCLC di ricevere chemioterapia e portare ad un miglioramento del performance status.46

Inoltre, un recente studio osservazionale multicentrico italiano ha sostenuto il ruolo di tolvaptan nell’armamentario contro il SIADH correlato al cancro con un duplice effetto positivo: migliorare la sopravvivenza globale (OS) e ridurre la durata del ricovero in ospedale. Sulla controparte, i ricercatori hanno anche osservato un considerevole aumento della durata della degenza ospedaliera in quei pazienti non trattati con tolvaptan.,47

La mancanza di studi comparativi tra tolvaptan e altri trattamenti disponibili per SIADH potrebbe essere efficacemente affrontata dai risultati ancora inediti dello studio ASSERT recentemente presentato al Congresso ESMO 2019. In questo studio prospettico, osservazionale, multicentrico e non interventistico, i pazienti oncologici iponatremici da moderati a gravi con SIADH trattati con tolvaptan hanno mostrato una sopravvivenza complessiva e mediana (MOS) significativamente più elevata rispetto a quelli che hanno ricevuto trattamenti diversi da tolvaptan secondo gli standard e le linee guida ospedaliere.,48

SIADH e prognosi: Impatto e implicazioni

Nel corso degli anni, diversi studi hanno messo in luce l’impatto prognostico negativo dell’iponatriemia di tutti i gradi come predittore indipendente di morbilità e mortalità nei pazienti ospedalizzati, indipendentemente dall’eziologia.49-51

SIADH incombe su questo scenario come una delle principali cause di iponatriemia sia in ambiente maligno che non maligno.,8

Un’ampia evidenza ha correlato la diminuzione dei livelli sierici di sodio a una minore qualità della vita e a una minore sopravvivenza in alcune condizioni mediche critiche, come insufficienza cardiaca congestizia, cirrosi epatica e malattia renale, specialmente nei pazienti anziani in trattamento con farmaci concomitanti.,50

Poiché la prevalenza di questo disturbo metabolico nei pazienti geriatrici istituzionalizzati è elevata, va segnalato che anche una lieve iponatriemia asintomatica è stata descritta per aumentare significativamente il rischio di fratture ossee rispetto agli individui anziani normonatremici, ciò è dovuto principalmente ai suoi effetti neurologici (ad esempio disfunzioni cognitive; andatura instabile) e alle probabilità di caduta.,21,52,53

Verbalis et al, utilizzando un modello animale del SIADH umano, hanno dimostrato che l’iponatriemia persistente è responsabile della riduzione della massa ossea, principalmente attraverso un riassorbimento osseo osteoclastico. Sorprendentemente, in questo studio, l’iponatriemia indotta da SIADH si è verificata due volte in più rispetto a quanto precedentemente descritto in altri modelli multipli di osteoporosi nel ratto.,54

Come affermato da Ayus et al, in pazienti così fragili, queste osservazioni sollevano gravi implicazioni sugli esiti e sui costi di salute, suggerendo quindi di monitorare e intervenire tempestivamente su questa menomazione quando valutata in pazienti geriatrici, specialmente con cartelle cliniche di lesioni ortopediche.55

Tuttavia, a nostra conoscenza, mancano ancora studi prospettici che dimostrino che la correzione dei livelli di sodio subnormali influisce sugli esiti clinici in questa impostazione.,

Come accennato in precedenza, questo squilibrio elettrolitico è un risultato costante nei pazienti oncologici quando SIADH è la condizione sottostante. Di nota, è stato dimostrato in un numero significativo di casi, anche a precedere la diagnosi del tumore.7,56

Indipendentemente dall’origine, sia a causa di agenti chemioterapici o presenza tumorale, l’iponatriemia correlata al SIADH è associata a una sopravvivenza più scarsa in tutti i tipi di tumore, con particolare riferimento alla SCLC.,5,57

Nella SCLC, secondo un’ampia analisi retrospettiva sul valore prognostico dell’iponatriemia correlata al SIADH effettuata da Hansen et al, questo disturbo elettrolitico ha dimostrato di essere presente alla diagnosi in quasi la metà dei pazienti (44%) e correlare negativamente con il carico della malattia (sodio sierico inferiore in fase avanzata rispetto alla malattia limitata). Lo stesso studio ha dimostrato che l’iponatriemia è significativamente associata a OS più povero rispetto ai pazienti normonatremici (7,7 vs 11,2 mesi, p=0,0001)., D’altra parte, i dati non hanno mostrato alcuna differenza nei tassi di mOS e OS di pazienti iponatremici dai controlli normonatremici, quando è stato implementato un intervento terapeutico di successo.58

In una meta-analisi Corona et al hanno esplorato il peso sull’esito dell’iponatriemia refrattaria alla correzione tra diversi tipi di tumore e altre condizioni cliniche sottolineando come un trattamento appropriato e tempestivo possa portare al beneficio del paziente sulla sopravvivenza, in particolare quando sodio>130 mEq / l.,59

Performance status (PS) è un punteggio ben consolidato che è correlato con la sopravvivenza e la risposta al trattamento nei pazienti oncologici.60,61

A questo proposito, Tai et al hanno mostrato che i pazienti con SCLC con SIADH hanno PS inferiore rispetto a quelli senza SIADH alla diagnosi.62

Sengupta et al hanno anche osservato che l’iponatriemia iniziale può influenzare il punteggio ECOG PS al momento del ricovero e potrebbe essere associata ad un più alto stadio clinico del cancro, agendo come un elemento cruciale con un impatto negativo sulla prognosi fin dall’inizio della malattia.,63

In una revisione sistematica degli studi raccolti in un lungo periodo di tempo, Castillo et al hanno osservato come il ruolo prognostico sfavorevole di questo disturbo elettrolitico nella SCLC sia risultato essere un fattore di rischio indipendente in 6 delle indagini 13 incluse nella loro analisi.Uno studio più recente ha confermato l’iponatriemia come indicatore di una sopravvivenza più breve anche dopo aggiustamento per età, sesso, livello di lattato deidrogenasi (LDH) e PS in pazienti con SCLC limitata ed estesa.,64

Recenti risultati dello studio di Castillo et al suggeriscono una frequenza più elevata di questa compromissione metabolica rispetto a quanto riportato in precedenza nel carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC), tradizionalmente considerato meno interessato da SIADH.65

Nonostante la scarsa ricerca sia stata impegnata nella sottocategoria NSCLC, alcune evidenze di studio rafforzano l’impatto negativo dell’iponatriemia sullo stato del tumore e dell’infiammazione nel NSCLC resecato e sull’esito nella malattia avanzata trattata con erlotinib.,66

Infine, come precedentemente dimostrato per SCLC, abbiamo accertato come la normalizzazione del sodio sia servita come fattore prognostico indipendente sulla terapia di prima linea NSCLC sia per OS che per progression-free survival (PFS), sottolineando la rilevanza di una correzione ottimale e rapida dell’iponatriemia per la risposta tumorale al trattamento.67

Tuttavia, il cancro del polmone è solo la neoplasia maligna più comune in cui SIADH influenza il risultato., Infatti, la sopravvivenza di altri tumori è stata associata negativamente all’iponatriemia: cancro gastrointestinale e colorettale, 68, 69 mesotelioma pleurico 70 e carcinoma a cellule renali (RCC).71

In quest’ultima entità tumorale, i bassi livelli di sodio sierico preoperatorio sono correlati in modo indipendente e significativo con OS ridotto e sopravvivenza libera da malattia nei candidati RCC per la chirurgia.72

Un crescente interesse nella comunità scientifica è in aumento sul ruolo predittivo iponatriemia di risposta al trattamento., In questa prospettiva, per selezionare meglio coloro che potrebbero beneficiare della chemioterapia evitando la tossicità senza scopo in una malattia ben nota a prognosi infausta, Tiseo et al hanno esaminato una notevole quantità di casi con SCLC recidivante o ricorrente nel trattamento di seconda linea con topotecan, dimostrando che l’iponatriemia è uno strumento utile per la stratificazione nel processo decisionale.,73

A conferma di precedenti scoperte che collegavano l’iponatriemia alla mancanza di risposta alle citochine nell’RCC metastatico,71 un altro studio nell’RCC in stadio avanzato ha valutato l’impatto della compromissione del sodio a tempi più brevi per il fallimento del trattamento e il tasso di controllo della malattia, proponendo quindi, oltre che suggerito nel cancro del polmone, un valore predittivo per l’iponatriemia in questo contesto.,74

Se da un lato il ruolo prognostico negativo sia iponatriemia e metastasi ossee (BMs) è ben consolidato nel NSCLC impostazione, sull’altro lato, una relazione tra questi due fattori di rischio non era stato indagato fino Rinaldi et al ha dimostrato, in una recente analisi retrospettiva, che NSCLC allo stadio IV hyponatremic pazienti hanno sviluppato BMs precedente in modo significativo (3.73 vs 5.76 mesi, p = 0.0187), la loro mOS è stato più breve di eunatremic pazienti senza BMs, come previsto, ma anche più povero di eunatremic controlli con BMs. Questa osservazione evidenzia il peso reciproco delle due variabili.,75

Anche nelle cure palliative, quando l’intervento chemioterapico non è più un’opzione, intervenire tempestivamente e in modo appropriato sull’iponatriemia può essere vantaggioso al fine di preservare condizioni cliniche stabili ed evitare il ricovero in situazioni di fine vita.76

Nonostante solo pochi studi siano stati dedicati alla relazione tra iponatriemia, durata del ricovero e relativo costo del soggiorno, ultimamente si è concentrata una maggiore attenzione sull’impatto economico e medico di questa condizione sul sistema sanitario.,77,78

A questo proposito, sono stati recentemente pubblicati i risultati di uno studio osservazionale, multicentrico, italiano. Lo studio, progettato con l’obiettivo di valutare le ripercussioni cliniche e finanziarie di SIADH sui pazienti oncologici, ha mostrato un tempo di degenza notevolmente più lungo in quei pazienti che non hanno raggiunto la normalizzazione del sodio durante il ricovero, inoltre iponatriemia refrattaria severa e correttiva nei pazienti istituzionalizzati negativamente e significativamente correlata con il tasso di OS.,79

Conclusione

Come un solido corpo di letteratura ha confermato nel corso degli anni, il ruolo prognostico e l’effetto negativo sulla qualità di vita del paziente di iponatriemia indotta da SIADH possono essere superati da un intervento terapeutico precoce e appropriato, indirettamente con conseguente miglioramento degli esiti e costi sanitari collaterali inferiori.,

Al fine di garantire una corretta e tempestiva correzione del livello di sodio subnormale con un impatto positivo sulle condizioni e sulla sopravvivenza del paziente, il trattamento con SIADH deve essere adattato alle caratteristiche cliniche, ai parametri biochimici e alle diverse impostazioni di insorgenza.

Recenti risultati dello studio hanno rafforzato l’approccio farmacologico basato su tolvaptan per la gestione ottimale dell’iponatriemia secondaria a SIADH e il suo valore prognostico in ambito oncologico.