Il settanta per cento dei 20 milioni di persone negli Stati Uniti con malattia renale cronica riferiscono di avere dolore. La presenza di dolore in questi pazienti è associata a una minore qualità della vita, inclusa una minore capacità funzionale.

I pazienti con malattia renale cronica (CKD) spesso soffrono di dolore cronico., Può essere difficile selezionare la terapia analgesica appropriata in questa popolazione perché molti pazienti richiedono la gestione complessa del farmaco per le comorbidità che accompagnano la malattia renale. Una velocità di filtrazione glomerulare ridotta (GFR) altera la normale farmacocinetica dei farmaci analgesici e aumenta il potenziale di tossicità, effetti collaterali indesiderati e interazioni farmacologiche. La selezione appropriata dell’analgesico, la titolazione della dose ed il monitoraggio sono critici per la gestione riuscita di questa popolazione.,

Il problema

Più di 20 milioni di persone negli Stati Uniti hanno CKD, tra cui circa il 33% degli adulti con diabete e il 20% degli adulti con pressione alta.1,2 In uno studio recente, il 70% dei pazienti affetti da insufficienza renale cronica ha riportato dolore.3 Il dolore è stato segnalato per essere il sintomo più comune sperimentato dai pazienti con CKD e spesso è sottotrattato.4,5 La presenza di dolore in pazienti con insufficienza renale cronica da moderata a grave è risultata associata a punteggi di qualità della vita (QOL) inferiori rispetto alla popolazione generale.,3 La QOL ridotta limita la capacità funzionale dei pazienti e compromette le loro capacità sociali.6 La QOL ridotta può avere effetti negativi sull’indice di massa corporea, sulla pressione sanguigna, sui livelli di dolore e sull’uso di farmaci.7

Determinare la causa del dolore nei pazienti con CKD è necessario per un trattamento appropriato. Oltre alle cause comuni di dolore nella popolazione generale, i pazienti con CKD hanno condizioni di dolore multifattoriale (ischemico, neuropatico, osseo e muscolo-scheletrico) associate alla loro malattia.,8 Possono avvertire dolore causato da malattia primaria (malattia renale policistica), malattia ossea (osteite fibrosa cistica, osteomalacia e amiloidosi da 2 microglobuline), insufficienza renale (neuropatia uremica e calcifilassi) e condizioni di comorbidità (malattia cardiovascolare, neuropatia ischemica o diabetica e malattia vascolare periferica).

La gestione efficace del dolore in questa popolazione è ostacolata perché i fornitori di cure primarie e i nefrologi ricevono una formazione limitata nella valutazione e nel trattamento del dolore cronico., Molti medici non riescono a considerare la farmacocinetica alterata e gli effetti avversi dei farmaci nell’ambito della malattia renale.8

Selezione analgesica

L’Organizzazione Mondiale della sanità (OMS) ha istituito una scala a 3 gradini per la gestione del dolore da cancro nel 1986 (Tabella 1). Sebbene non ci siano linee guida specifiche per la gestione del dolore nei pazienti con malattia renale, il modello OMS è stato utilizzato come linea guida per la gestione del cancro e del dolore non canceroso.,9 Il primo passo dell’intervento farmacologico per il dolore lieve di solito impiega l’uso di analgesici non oppioidi come paracetamolo o farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS). Per i livelli moderati di dolore, il secondo punto include l’aggiunta degli oppioidi di programma II quali la codeina e l’idrocodone. Tramadolo può essere introdotto in questa fase., Nei casi In cui il dolore persiste nonostante l’uso di bassa potenza oppiacei, o se il dolore è grave, la terza fase prevede l’aggiunta di morfina, ossicodone (OxyContin, Roxicodone, altri), idromorfone (Dilaudid, Exalgo, altri), metadone (Dolophine, Methadose, altri) o di fentanil (Duragesic, Subsys, altri).10,11

Gli analgesici adiuvanti possono essere aggiunti in qualsiasi fase della scala dell’OMS in base alla natura e all’eziologia del dolore., In generale, gli agenti adiuvanti includono antidepressivi per le condizioni di dolore cronico, corticosteroidi per le malattie infiammatorie, anticonvulsivanti per il dolore neuropatico, rilassanti muscolari per il dolore associato a spasmo muscolare e bifosfonati per il dolore osseo associato a malattia metastatica.10,12

La selezione degli analgesici deve comportare la considerazione del tipo di dolore, della gravità, della durata prevista del trattamento, degli effetti indesiderati e delle interazioni con altri farmaci. La capacità di riconoscere la natura del dolore è necessaria per adattare un’efficace terapia analgesica., Il dolore somatico, che è caratterizzato come dolorante e localizzabile, spesso risponde bene ai FANS e agli oppioidi. Il dolore viscerale, che di solito è profondo e scarsamente localizzato, può rispondere agli oppioidi, ma in alcuni casi gli oppioidi possono esacerbare un problema sottostante, come un’ostruzione intestinale. Il dolore neuropatico, che è caratterizzato come bruciore o lancinante in natura, è spesso associato a formicolio, intorpidimento e deficit sensoriali. Il dolore neuropatico è meno reattivo agli oppioidi e più reattivo agli agenti anticonvulsivanti e antidepressivi.,13

Paracetamolo

Paracetamolo (Tylenol, altri) è uno dei farmaci più comunemente prescritti. È ben noto per le sue proprietà analgesiche e antipiretiche. È riconosciuto come analgesico ad azione periferica, anche se il suo vero meccanismo d’azione rimane poco chiaro.13 Il paracetamolo ha effetti anti-infiammatori minimi. È associato ad una debole inibizione delle isoforme dell’enzima cicloossigenasi (COX) COX-1 e 2.,14

Dal 1996, la National Kidney Foundation ha sostenuto l’uso del paracetamolo come agente non narcotico di scelta per il trattamento episodico del dolore da lieve a moderato nei pazienti con CKD.7 Il paracetamolo è un buon analgesico per i pazienti con CKD avanzato e malattia renale allo stadio terminale (ESRD), perché non provoca inibizione piastrinica o irritazione gastrointestinale.13

È stato riportato che il paracetamolo può essere sicuro da usare in pazienti con CKD avanzato, stadi 4-5, senza aumentare i tassi di progressione della malattia.,15 Il paracetamolo è metabolizzato dal fegato e non richiede un aggiustamento della dose in presenza di CKD. È importante riconoscere che il paracetamolo è spesso combinato con narcotici a bassa potenza e si trova in molti farmaci da banco. L’uso concomitante di più farmaci contenenti paracetamolo può mettere i pazienti con CKD a rischio di insufficienza epatica.16 La Tabella 2 fornisce la riduzione del dosaggio raccomandato di paracetamolo per i pazienti con ridotta velocità di filtrazione glomerulare (GFR).,17

FANS

FANS inibiscono la sintesi delle prostaglandine attraverso i loro effetti sugli enzimi COX.18 COX-1 è espresso in molti tessuti, in particolare la mucosa gastrointestinale. COX-2 è espresso principalmente in luoghi di infiammazione.19 Attraverso queste vie, l’uso di FANS può portare all’inibizione della funzione piastrinica e all’irritazione della mucosa gastrointestinale, che aumentano il rischio di sanguinamento, specialmente nei pazienti uremici.,13 I FANS sono associati ad effetti nefrotossici diretti che includono una significativa diminuzione della GFR e della vasocostrizione renale mediata dall’inibizione delle prostaglandine renali. Sono noti per causare nefrite interstiziale, sindrome nefrosica e glomerulonefropatia membranosa, tra le altre condizioni.13,20,21 I FANS sono stati associati a ipertensione, iponatriemia ed edema a causa dei loro effetti sul riassorbimento renale distale di sodio e sulla secrezione dell’ormone antidiuretico.,In una meta-analisi, l ‘ effetto ipertensivo dei FANS è stato dimostrato maggiore nei pazienti con ipertensione preesistente rispetto ai pazienti senza di essa.si ritiene che l’uso di agenti selettivi COX-2 (coxib, Celebrex) sia associato a un ridotto rischio di effetti gastrointestinali ed ematologici. Studi pubblicati che confrontano gli effetti degli agenti selettivi COX-2 con quelli non selettivi hanno escluso pazienti con CKD clinicamente significativa.,23,24 Gli effetti gastrointestinali ed ematolgoici degli inibitori della COX-2 nei pazienti vulnerabili con ESRD non sono stati pertanto stabiliti.13 La morte cardiovascolare nella popolazione di ESRD è una preoccupazione associata con l’uso degli inibitori di COX-2.25 Pazienti con ESRD con malattia coronarica non devono ricevere inibitori della COX-2.

Dati i numerosi rischi associati ai FANS, dovrebbero essere limitati a indicazioni specifiche (dolore acuto) e uso a breve termine (da 3 a 7 giorni). Un buon esempio di uso a breve termine sarebbe per il controllo dei sintomi associati a una riacutizzazione acuta della gotta., Il tempo tra le dosi deve essere esteso il più possibile, per limitare i rischi e gli effetti collaterali. I FANS con un’emivita superiore a 12 ore (cioè meloxicam, naprossene) devono essere evitati perché possono ridurre il flusso sanguigno renale, causando una depressione significativa nella GFR e nell’insufficienza renale acuta, nonché iperkaliemia pericolosa per la vita.26

Oppioidi

Quando un paziente con ESRD avverte dolore da moderato a grave che persiste nonostante il trattamento con farmaci non oppioidi, devono essere considerati i potenziali benefici dei farmaci oppioidi.,Come con altri farmaci antidolorifici, la farmacocinetica degli oppioidi è alterata nell’insufficienza renale. La maggior parte degli oppioidi sono metabolizzati dal fegato ed escreti dai reni, quindi gli aggiustamenti del dosaggio sono spesso necessari nei pazienti con CKD e tassi di GFR inferiori., Qui ci occuperemo più comunemente utilizzati oppiacei e loro utilizzo raccomandato:

• Raccomandato con attenzione: idromorfone, fentanil, tramadolo, ossicodone, buprenorfina
• Raccomandato con attenzione, l’uso a breve termine: la morfina
• Non raccomandato: codeina e meperidina

Morfina

Morfina solfato è uno dei più antichi che si verificano naturalmente, gli oppiacei, e, pertanto, è uno dei più ben studiati farmaci oppioidi. I praticanti usano comunemente la morfina come standard a cui vengono confrontati altri farmaci oppioidi., La morfina è principalmente metabolizzata nel fegato ai suoi metaboliti primari morfina-3-glucuronide (M3G), morfina-6-glucuronide (M6G) e normorfina. È soggetto ad un ampio metabolismo di primo passaggio, con una biodisponibilità orale inferiore al 40%.Tutti i metaboliti sono escreti principalmente nelle urine, con fino al 10% escreto immodificato. In caso di insufficienza renale, è noto che questi metaboliti si accumulano, causando eventi avversi tra cui mioclono e depressione respiratoria.,29-32 Ci sono stati casi segnalati che suggeriscono che i pazienti con ESRD possono essere a maggior rischio di complicazioni del sistema nervoso centrale (SNC) indotte dalla morfina e depressione respiratoria.È stato dimostrato che 33 M3G antagonizzano l’analgesia indotta dalla morfina, portando a uno scarso controllo del dolore.34,35 M6G si accumula in pazienti con insufficienza renale e può causare depressione respiratoria. Nei pazienti con ESRD, l’emivita di M6G è di circa 50 ore, rispetto a 3-5 ore nei pazienti con funzionalità renale normale.,36 Formulazioni di morfina a rilascio prolungato possono avere emivita che superano 10 ore, e quindi occorre prestare particolare attenzione quando vengono utilizzati. 37

Codeina

La codeina è una morfina metilata naturale. È considerato un analgesico oppioide debole. La codeina è comunemente usata per dolore da lieve a moderato, ed è anche usata come antitosse. Viene metabolizzato epaticamente tramite il citocromo P450 (CYP450) in codeina-6-glucuronide, norcodeina, morfina (circa il 10%), M3G, M6G e normorfina.,38 Guay et al hanno scoperto che la codeina e i suoi metaboliti avevano emivita significativamente più lunga nei pazienti in emodialisi.L ‘ emivita normale dei principali metaboliti della codeina è di circa 2,5 ore, mentre nei pazienti con ESRD è di quasi 13 ore.L’uso della codeina in pazienti con insufficienza renale è stato associato a depressione del SNC e arresto respiratorio.40,41 Inoltre, la codeina non viene rimossa nei pazienti in emodialisi.Data la potenziale tossicità della codeina in pazienti con insufficienza renale, il suo uso non è raccomandato.,

Ossicodone

L’ossicodone è un oppioide semisintetico indicato per il trattamento del dolore da moderato a grave. È disponibile in formulazioni a breve e lungo termine e in prodotti combinati contenenti FANS o paracetamolo. Viene metabolizzato epaticamente, tramite CYP450, ai suoi metaboliti primari noroxycodone e ossimorfone, con meno del 10% escreto immodificato nelle urine.Si ritiene che 36 Noroxycodone sia inattivo. Tuttavia, l’ossimorfone (Opana, altri) è un potente analgesico oppioide., La sua emivita è di 2-4 ore in pazienti sani normali ed è prolungata a 3 – 5 ore in pazienti con ESRD. Kirvela et al hanno mostrato che l ‘emivita media dell’ ossicodone e dei suoi metaboliti era prolungata nei pazienti con ESRD uremici.42

Data la ridotta escrezione dei metaboliti dell’ossicodone e la potenziale tossicità del SNC, si raccomanda una riduzione del dosaggio. Bunn e Ashley raccomandano di iniziare con la dose più bassa nei pazienti con un GFR < 10 mL / min,
e aumentando come tollerato ad una dose efficace.,36 Long, tuttavia, raccomanda di iniziare con il 75% della dose normale di ossicodone nei pazienti con GFR compreso tra 10 e 50 mL/min e il 50% della dose normale nei pazienti con GFR <10 mL/min.43 Bunn e Ashley raccomandano di dosare i pazienti in emodialisi come farebbero i pazienti con un GFR < 10 mL/min. Queste precauzioni dovrebbero essere applicate ai preparati a lunga durata d’azione e all’ossimorfone.36

Idrocodone

L’idrocodone, un oppioide semi-sintetico, deriva dalla codeina., È più spesso prescritto come prodotto di combinazione con paracetamolo (Vicodin, altri). La Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti ha recentemente approvato una formulazione a rilascio prolungato chiamata Zohydro che non contiene paracetamolo. Questa approvazione è stata sottoposta a un certo esame a causa delle preoccupazioni circa il potenziale di abuso e abuso.44 Sebbene al momento non esistano raccomandazioni definitive, poiché l’idrocodone viene metabolizzato epaticamente (tramite CYP450) in idromorfone, sarebbe prudente seguire linee guida simili a quelle per l’idromorfone.,

Idromorfone

L’idromorfone (Dilaudid, Exalgo, altri) è un potente oppioide semi-sintetico (chetone idrogenato di morfina) che è da 5 a 7 volte più potente della morfina. L’idromorfone è metabolizzato nel fegato nei suoi metaboliti primari idromorfone-3-glucuronide (H3G), diidromorfina e diidroisomorfina.Questi metaboliti sono escreti attraverso l’urina. Nel 2001, Durnin et al hanno studiato gli effetti della compromissione renale sulla farmacocinetica dell’idromorfone., Hanno mostrato una ridotta eliminazione dei metaboliti idromorfonici in pazienti con compromissione renale da moderata a grave rispetto a individui sani.45 Inoltre hanno dimostrato che l’emodialisi era efficace nel ridurre i livelli plasmatici di idromorfone.45 Babul et al hanno anche riportato l ‘ accumulo di metaboliti nei pazienti affetti da insufficienza renale cronica.46 L’accumulo di metaboliti, in particolare H3G, che è simile a M3G della morfina, potrebbe portare a neuroeccitazione e deterioramento cognitivo.,36 In uno studio retrospettivo, Lee et al hanno mostrato profili di effetti collaterali migliorati (diminuzione degli effetti cognitivi/sonnolenza/nausea) nell ‘ 80% dei pazienti con CKD passati da un altro oppioide a idromorfone.47 Pazienti con insufficienza renale cronica trattati con idromorfone devono essere aggiustati in base al loro livello di compromissione renale.

Meperidina

La Meperidina (Demerol, altri), il primo oppioide sintetico, fu introdotta sul mercato nel 1932. È metabolizzato nel fegato al suo metabolita attivo primario normeperidine., La normeperidina è un metabolita proconvulsivante con proprietà neuroeccitatorie che si osservano principalmente in individui con funzionalità renale compromessa.48 Nel 1983, Kaiko et al hanno riportato una serie di casi di 48 pazienti che hanno avuto effetti collaterali da meperidina e il 29% di questi pazienti ha avuto insufficienza renale.Gli effetti avversi più frequentemente riportati della meperidina includono convulsioni, mioclono (spasmi improvvisi o strappi) e cambiamenti dello stato mentale.50-52 Gli effetti avversi sono trattati più efficacemente con l’emodialisi (HD) e non con antagonisti competitivi come il naloxone.,50 Meperidina non deve mai essere usato in pazienti che assumono inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina o inibitori della monoamino ossidasi perché la combinazione aumenta notevolmente il rischio di sviluppare la sindrome serotoninergica potenzialmente fatale. Data la possibilità di queste gravi complicanze, l’uso di meperidina non è raccomandato nei pazienti affetti da insufficienza renale cronica e deve essere evitato.

Metadone

Il metadone è un oppioide sintetico sviluppato nel 1937. Il metadone ha il duplice effetto di essere sia un agonista mu-oppioide sia un antagonista del recettore N-metil-D-asparato (NMDA).,53 La sua attività antagonista NMDA può ridurre la tolleranza agli oppioidi e l’eccitossicità del glutammato. Il metadone è stato utilizzato sia per il trattamento della dipendenza da oppioidi che per la gestione del dolore cronico. È metabolizzato nel fegato al suo metabolita primario 2-etilidene-1,
5-dimetil1-3,3-difenilpirrolidina, che è inattivo.54 Ha un’elevata biodisponibilità orale e un’emivita tipica di 13-47 ore.Sono state riportate 36 emivita fino a 120 ore, a causa della sua solubilità lipidica.,Kreek et al hanno mostrato che in un paziente anurico in emodialisi, dal 10% al 45% dei metaboliti del metadone sono stati escreti per via fecale.56 Metadone non viene rimosso mediante emodialisi.36,57 Inoltre non vi è stata evidenza di accumulo di metadone o metaboliti nei 3 pazienti con insufficienza renale cronica studiati.

Prima di iniziare il trattamento con metadone, i pazienti devono eseguire un elettrocardiogramma basale., Una settimana dopo l ‘ inizio del trattamento con metadone, i pazienti devono essere sottoposti a un elettrocardiogramma ripetuto per valutare il prolungamento del QT ed essere monitorati regolarmente per il rischio di torsioni di punta, specialmente dopo un aumento della dose. Justo et al hanno eseguito una revisione della letteratura e identificato l’insufficienza renale come fattore di rischio per il prolungamento del QT in pazienti trattati con metadone per la dipendenza da oppioidi.In pazienti con funzionalità renale normale trattati con metadone per il dolore, uno studio della revisione ha rilevato che il 5% dei pazienti era a serio rischio di torsioni, con tempi QTc >500 ms.,58 I medici devono essere consapevoli di eventuali interazioni farmacologiche (ad esempio , ciprofloxacina , escitalopram, aloperidolo ) che potrebbero aumentare i livelli di metadone e/o aumentare l’intervallo QT, aumentando il rischio di torsioni.

Date le evidenze disponibili, il metadone è un’opzione di trattamento sicura per i pazienti con CKD se adeguatamente monitorati. Bunn e Ashley raccomandano una dose iniziale del 50% della norma per i pazienti con GFR <10 mL/min, e una dose normale per i pazienti con compromissione renale da lieve a moderata.,36 A causa dei potenziali eventi avversi associati al metadone, si raccomanda che solo i medici che hanno familiarità con il suo uso prescrivano questo agente.

Fentanil

Il fentanil è un potente oppioide sintetico ad azione rapida e di breve durata, sintetizzato per la prima volta nel 1960. Rispetto alla morfina, il fentanil è molto più lipofilo e da 50 a 100 volte più potente. Provoca meno rilascio di istamina ed è associato a una minore incidenza di stitichezza., È disponibile in più formulazioni, ma il cerotto transdermico è più comunemente usato per la gestione del dolore cronico, con formulazioni transmucosali a rilascio immediato per il dolore intenso.60

Il fentanil subisce un rapido metabolismo epatico fino al suo metabolita primario inattivo norfentanil.61 Meno del 7% viene escreto immodificato nelle urine.Il 36 Fentanil non viene rimosso dall’emodialisi, a causa del suo elevato legame proteico e della bassa solubilità in acqua.,36 Koehntop et al hanno osservato una diminuzione della clearance del fentanil in pazienti gravemente uremici (azoto ureico nel sangue >60 mg/dL) che ha provocato depressione respiratoria postoperatoria.62 Ufficialmente, i produttori del cerotto transdermico al fentanil citano questo studio e ne raccomandano l’uso nei pazienti con grave compromissione renale.Non vi sono dati sufficienti sull ‘ uso di fentanil transdermico in pazienti con compromissione renale da lieve a moderata. Bunn e Ashley raccomandano aggiustamenti di dosaggio secondo GFR.,In considerazione della mancanza di metaboliti attivi, del metabolismo epatico primario e dei dati di sicurezza disponibili, il fentanil può essere tranquillamente usato in pazienti con insufficienza renale cronica da lieve a moderata. Sono suggeriti aggiustamenti del dosaggio e questo farmaco deve essere usato con cautela nei pazienti uremici. Sono necessarie ulteriori ricerche sull’uso del fentanil transdermico in pazienti con dolore cronico e CKD.

Buprenorfina

La buprenorfina è un modulatore del recettore oppioide agonista-antagonista semisintetico misto.64 Ha un ruolo nel trattamento della dipendenza da oppiodi, dove può essere riconosciuto dal marchio Suboxone., A dosi più basse, la buprenorfina può essere utilizzata per controllare il dolore acuto e cronico da moderato a severo (Butrans).65

La buprenorfina viene metabolizzata nel fegato in metaboliti attivi norbuprenorfina e buprenorfina-3-glucoronide. Viene escreto attraverso il sistema di biliardo, dove è inalterato e i suoi metaboliti vengono escreti dai reni.In uno studio condotto da Hand et al, le concentrazioni plasmatiche dei metaboliti norbuprenorfina e buprenorfina-3-glucuronide sono risultate elevate nei pazienti con malattia renale.,67 Considerato molto meno potente analgesico, Mano e colleghi hanno suggerito che questi metaboliti possono essere insignificanti.

Dahan e colleghi hanno dimostrato che la buprenorfina ha un effetto massimale sulla depressione respiratoria. Si è riscontrato che gli effetti anti-respiratori si attenuano a circa il 50% dalla frequenza respiratoria iniziale di base, rispetto ad altri oppiodi come il fentanil, che possono causare apnea completa a dosaggi comparabili.68 Filitz et al non hanno trovato livelli elevati di buprenorfina o norbuprenorfina in pazienti con insufficienza renale con buprenorfina transdermica fino a 70 mcg / h., Inoltre hanno scoperto che l’emodialisi non ha avuto alcun effetto sui livelli plasmatici di buprenorfina.Apparentemente sicuro nei pazienti con malattia renale, la buprenorfina transdermica può avere un ruolo utile nel trattamento di condizioni come il dolore osteoartritico. L’analgesia continua può essere fornita in 7 giorni sotto forma di Butrans (buprenorfina transdermica), con dosaggi fino a 20 mcg/ora La somministrazione transdermica di buprenorfina assicura che il farmaco sia somministrato per via sistemica per un periodo prolungato e mantenga concentrazioni plasmatiche stabili.,70

Oppioidi atipici

Tramadolo

Il tramadolo è un debole agonista del recettore mu-oppioide e un inibitore della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina.71 Agisce sia perifericamente che centralmente, quindi è efficace sia per il dolore nocicettivo che neuropatico. Tramadolo produce anche meno sedazione e depressione respiratoria rispetto ad altri oppiacei. Ha un ruolo nel trattamento del dolore moderato nei pazienti con CKD. Il tramadolo è metabolizzato dal fegato. Tuttavia, il suo metabolita attivo, O-demetil tramadolo, viene escreto attraverso i reni., La sua emivita di eliminazione è di circa 5 ore in pazienti con funzione renale normale, ma l’emivita può essere prolungata significativamente in persone con GFR ridotto.72 Manca il potenziale di abuso che si vede con altri oppioidi.73 Effetti indesiderati comuni includono nausea, depressione del SNC e costipazione. Il tramadolo ha dimostrato di causare convulsioni in pazienti che hanno una soglia convulsiva ridotta, come i pazienti uremici.74,75 Il tramadolo comporta un rischio di potenziare la sindrome serotoninergica e non deve essere somministrato a pazienti che usano SSRI o altri farmaci serotoninergici.,76

Farmaci anticonvulsivanti

Gabapentin

Gabapentin è un farmaco antiepilettico che viene comunemente usato come analgesico adiuvante nella gestione del dolore neuropatico. Sebbene sia strutturalmente correlato all’acido gamma-aminobutirrico (GABA), non si lega ai recettori GABA. Parte della sua attività può essere mediata attraverso il suo effetto sui canali del calcio voltaggio-dipendenti, ma il suo esatto meccanismo d’azione non è chiaro. Gabapentin può essere usato per il trattamento della neuropatia periferica, della nevralgia post-erpetica, della sindrome delle gambe senza riposo e della prurito secondario all’uremia.,77-81

Gabapentin è noto per causare molti effetti collaterali del SNC, tra cui vertigini, letargia e atassia (fallimento del controllo muscolare nelle braccia e nelle gambe). Gabapentin viene escreto attraverso i reni e il suo tasso di eliminazione dipende dal GFR.82,83 Nei pazienti con GFR normale, la dose iniziale è di 300 mg al giorno 1, 300 mg due volte al giorno al giorno 2 e 300 mg tre volte al giorno al giorno 3. La dose viene quindi aumentata in base alla risposta a 1,2 grammi al giorno, somministrati in 3 dosi divise.36 I livelli plasmatici di gabapentin possono essere ridotti di circa il 35% dopo l’emodialisi.,84,85

Pregabalin

Pregabalin è ben noto per il suo ruolo nel trattamento delle condizioni del SNC e il suo effetto sul controllo del dolore neuropatico. È un ligando alfa-2-delta, che attraverso il legame con i canali del calcio voltaggio gated, riduce l’afflusso di calcio nei nervi. Ciò porta ad una riduzione del rilascio di neurotrasmettitori, tra cui glutammato, noradrenalina e sostanza P, che gli conferisce proprietà analgesiche, ansiolitiche e anticonvulsivanti. Pregabalin è inattivo nei recettori GABA-A e GABA-B., Non viene convertito metabolicamente in GABA o in un antagonista del GABA, né altera l’assorbimento o la degradazione del GABA.86,87 Non è legato alle proteine plasmatiche, né è metabolizzato in modo significativo.

A causa di queste proprietà, oltre il 90% di esso viene eliminato invariato attraverso i reni.88 Il suo profilo farmacocinetico è lineare, con livelli plasmatici che aumentano proporzionalmente all’aumentare del dosaggio.89 Ha dimostrato poco potenziale di interagire con altri farmaci.,90,91 Randinitis et al hanno dimostrato che la clearance di pregabalin è direttamente proporzionale alla clearance della creatina (CrCl), pertanto nei pazienti con CrCl <60 ml/min deve essere preso in considerazione un aggiustamento del dosaggio.92 Gli autori raccomandano che le dosi di pregabalin siano diminuite di circa il 50% per ogni calo del 50% di CrCl.92 Quando si trattano pazienti in emodialisi, può essere necessario aumentare il dosaggio di pregabalin, per mantenere lo steady-state dopo ogni trattamento.,92

Carbamazepina

La carbamazepina è un altro farmaco antiepilettico che viene utilizzato come analgesico adiuvante nella gestione del dolore neuropatico. Agisce stabilizzando i canali del sodio voltaggio-gated e selettivamente blocca attivamente la cottura delle fibre del nocicettore. A differenza del gabapentin, la carbamazepina viene eliminata dal fegato. Non richiede un aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza renale. La carbamazepina è utile per il trattamento della nevralgia del trigemino e della neuropatia diabetica. È anche efficace nel ridurre il dolore associato alla nevralgia post-erpetica.,93,94 Gli effetti avversi comuni includono vertigini, affaticamento e atassia. Un effetto collaterale raro ma significativo associato a questo farmaco è l’agranulocitosi (ridotta capacità di produrre globuli bianchi). I pazienti che assumono il farmaco per lunghi periodi dovrebbero ottenere un esame emocromocitometrico completo ogni 2-4 mesi per monitorare l’agranulocitosi e l’anemia aplastica. Per i pazienti con GFR normale, la dose iniziale raccomandata è di 100 mg, da 1 a 2 volte al giorno; la dose abituale aumenta a 200 mg somministrata da 3 a 4 volte al giorno.36 La dose massima è 1.,6 g al giorno-la dose viene quindi ridotta gradualmente man mano che il dolore va in remissione.36

Antidepressivi triciclici

Gli antidepressivi triciclici (TCA) sono farmaci antidepressivi che vengono utilizzati come analgesici adiuvanti nella gestione del dolore neuropatico.78 TCA hanno spesso effetti analgesici a dosi più basse di quelle tipicamente utilizzate per la gestione della depressione. Se usato in combinazione con gli oppioidi, i TCA hanno un effetto analgesico sinergico che può aiutare a ridurre la dose di oppioide necessaria.,13 TCA sottoposti a metabolismo epatico e hanno effetti collaterali significativi che spesso limitano il loro uso, in particolare nei pazienti con CKD. Ciò è correlato ad elevati livelli sierici di metaboliti glucuronidati di TCA, riscontrati in pazienti con malattia renale in studi di farmacocinetica.95 TCA hanno comunemente effetti collaterali anticolinergici, tra cui ortostasi, sedazione, stitichezza, ritenzione urinaria, visione offuscata, disturbi della memoria, confusione, delirio e secchezza delle fauci. Quest’ultimo effetto collaterale è scarsamente tollerato nei pazienti in dialisi., I TCA intensificano la sete indotta dalla restrizione dei liquidi, dall’iperglicemia e dall’iperosmolalità nei pazienti con ESRD. Nortriptilina è un TCA che presenta meno effetti anticolinergici, ed è generalmente più sicuro in questa popolazione. I TCA possono aumentare l’intervallo QT e, pertanto, questi agenti devono essere usati con cautela nei pazienti con anomalie della conduzione cardiaca, specialmente nei pazienti con CKD che comunemente soffrono di disturbi elettrolitici come iperkaliemia, ipocalcemia e alcalosi.,96

Sommario

La scala dell’OMS fornisce un quadro importante per la gestione del dolore nei pazienti con CKD. Il paracetamolo ha un eccellente profilo di sicurezza in questa popolazione e ha un ruolo nell’affrontare il dolore da lieve a moderato. L’uso di FANS deve essere evitato, se possibile, nei pazienti con CKD. Se è necessario l’uso di FANS, i farmaci a breve durata d’azione sono preferiti e dovrebbero essere interrotti il prima possibile. Gli inibitori selettivi della COX-2 non sono stati ben studiati in pazienti con insufficienza renale cronica, pertanto si deve prestare attenzione se vengono utilizzati., Gli oppioidi spesso richiedono un attento monitoraggio per la tossicità e l’aggiustamento della dose perché hanno metaboliti e una farmacocinetica alterata in pazienti con insufficienza renale che spesso causano effetti collaterali avversi. Metadone, Fentanil e buprenorfina sono ben tollerati in questa popolazione di pazienti e devono essere considerati per la gestione del dolore cronico grave. Analgesici adiuvanti come anticonvulsivanti e TCA migliorare l’efficacia di altri analgesici, e hanno ruoli molto importanti nella gestione del dolore., L’uso concomitante di adiuvanti può consentire una riduzione del dosaggio di oppiacei e limitare gli effetti collaterali indesiderati.

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