FARMACOLOGIA CLINICA

Meccanismo Di Azione

l’Azitromicina è un macrolide farmaco antibatterico

Farmacodinamica

Basato su modelli animali di infezione, l’attività antibatterica di azithromycin sembra correlare con la ratio dell’area sotto la curva concentrazione-tempo di concentrazione minima inibente (AUC/MIC) forcertain patogeni (S. pneumoniae e staphylococcus aureus)., Il principale parametro farmacocinetico/farmacodinamico meglio associato alla cura clinica e microbiologica non è stato chiarito in clinicaltrials con azitromicina.

Elettrofisiologia cardiaca

Il prolungamento dell’intervallo QTc è stato studiato in uno studio parallelo randomizzato, controllato con placebo, su 116 soggetti sani che hanno ricevuto clorochina (1000 mg) da sola o in associazione con azitromicina orale(500 mg, 1000 mg e 1500 mg una volta al giorno). La co-somministrazione di azitromicina ha aumentato il QTcinterval in modo dose-dipendente e concentrazione., Rispetto alla clorochina da sola, gli aumenti medi massimi (95% del limite superiore di confidenza) del QTcF sono stati rispettivamente di 5 (10) ms, 7 (12) ms e 9 (14)ms con la co-somministrazione di 500 mg, 1000 mg e 1500 mg di azitromicina.

Poiché la Cmax media dell’azitromicina a seguito di una dose di 500 mg per via endovenosa somministrata su 1 ora è superiore alla Cmax media dell’azitromicina a seguito della somministrazione di una dose orale di 1500 mg, è possibile che la QTC possa essere prolungata in misura maggiore con azitromicina per via endovenosa in prossimità di un’infusione di un’ora di 500 mg.,

Farmacocinetica

Nei pazienti ospedalizzati con polmonite acquisita in comunità ricevendo singolo quotidiano-hourintravenous infusi per 2 a 5 giorni 500 mg azitromicina ad una concentrazione di 2 mg/mL, il meanCmax ± S. D. raggiunto è stato 3.63 ± 1.60 mcg/mL, mentre la 24 ore di trogolo livello 0.20 ± 0.15 mcg/mL, e il AUC24 era 9.60 ± 4.80 mcg·h/mL.

I valori medi di Cmax, valle di 24 ore e AUC24 erano 1,14 ± 0,14 mcg/mL, 0,18 ± 0,02 mcg/mL e8, 03 ± 0.,86 mcg * hr / mL, rispettivamente, in volontari normali che ricevono un’infusione endovenosa di 3 ore di500 mg di azitromicina ad una concentrazione di 1 mg / mL. Valori farmacocinetici simili sono stati ottenuti in pazienti ricoverati in ospedale con polmonite acquisita in comunità che hanno ricevuto lo stesso dosageregimen di 3 ore per 2-5 giorni.

Il confronto dei parametri farmacocinetici plasmatici a seguito della 1a e 5a dose giornaliera di 500 mg di azitromicina intravenosa ha mostrato solo un aumento dell ‘ 8% della Cmax ma un aumento del 61% dell’AUC24 riflettendo un triplice aumento dei livelli minimi di C24.,

Distribuzione

Il legame proteico sierico dell’azitromicina è variabile nell’intervallo di concentrazione che si avvicina all’esposizione umana, diminuendo dal 51% a 0,02 mcg/mL al 7% a 2 mcg / mL.

Le concentrazioni tissutali non sono state ottenute a seguito di infusioni endovenose di azitromicina, ma a seguito di somministrazione orale nell ‘uomo l’ azitromicina ha dimostrato di penetrare nei tessuti, tra cui cute, polmone, tonsille e cervice.

I livelli tissutali sono stati determinati dopo una singola dose orale di 500 mg di azitromicina in 7 pazienti ginecologici., Circa 17 ore dopo la somministrazione, le concentrazioni di azitromicina erano 2,7 mcg/g nel tessuto ovarico, 3,5 mcg/g nel tessuto uterino e 3,3 mcg / g in salpinx. Dopo un regime di 500 mg il primo giorno seguito da 250 mg al giorno per 4 giorni, le concentrazioni nel liquido cerebrospinale erano inferiori a 0,01 mcg / mL in presenza di meningi non infiammate.

Metabolismo

Non sono stati condotti studi in vitro e in vivo per valutare il metabolismo dell ‘ azitromicina.,

Eliminazione

Le concentrazioni plasmatiche di azitromicina in seguito a dosi singole di 500 mg per via orale e ENDOVENOSA sono diminuite in un modello polifasico con una clearance plasmatica apparente media di 630 mL / min e una dimezzamento terminale di eliminazione di 68 ore. Si ritiene che L’emivita terminale prolungata sia dovuta all’ampio assorbimento e al successivo rilascio del farmaco dai tessuti.,

In uno studio a dosi multiple su 12 volontari normali che utilizzavano un regime di dosaggio intravenousmax di 500 mg (1 mg/mL) di un’ora per cinque giorni, la quantità di azitromicina somministrata escreta nelle urine in 24 ore era di circa l ‘ 11% dopo la 1a dose e il 14% dopo la 5a dose. Questi valori sono superiori al 6% riportato escreto immodificato nelle urine dopo somministrazione orale di azitromicina. L’escrezione biliare è una delle principali vie di eliminazione per il farmaco immodificato, dopo somministrazione orale.,

Popolazioni specifiche

Insufficienza renale

La farmacocinetica dell’azitromicina è stata studiata in 42 adulti (di età compresa tra 21 e 85 anni) con vari gradi di compromissione renale. In seguito alla somministrazione orale di una singola dose di azitromicina da 1.000 mg, la Cmax e l’AUC0-120 medie sono aumentate rispettivamente del 5,1% e del 4,2% nei soggetti con compromissione renale da lieve a moderata (GFR da 10 a 80 mL/min) rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale (GFR >80 ml/min)., La Cmax e l’AUC0-120 medie sono aumentate rispettivamente del 61% e del 35% nei soggetti con compromissione renale grave (GFR <10 ml/min) rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale (GFR >80 ml/min).

Insufficienza epatica

La farmacocinetica dell ‘ azitromicina in soggetti con insufficienza epatica non è stata stabilita.

Sesso

Non ci sono differenze significative nella disposizione dell’azitromicina tra soggetti di sesso maschile e femminile. Non si raccomanda alcun aggiustamento del dosaggio in base al sesso.,

Pazienti geriatrici

non sono stati condotti studi di farmacocinetica con azitromicina per via endovenosa in volontari anziani. La farmacocinetica di azitromicina dopo somministrazione orale in volontari anziani (65-85 anni) è risultata simile a quella dei volontari più giovani (18-40 anni) per il regime terapeutico di 5 giorni. .

Pazienti pediatrici

non sono stati condotti studi di farmacocinetica con azitromicina per via endovenosa nei bambini.,

Interazioni farmaco-farmaco

Sono stati condotti studi di interazione farmacologica con azitromicina orale e altri farmaci che possono essere co-somministrati. Gli effetti della co-somministrazione di azitromicina sulla farmacocinetica di altri farmaci sono mostrati nella Tabella 1 e gli effetti di altri farmaci sulla farmacocinetica di azitromicina sono mostrati nella Tabella 2.

La co-somministrazione di azitromicina a dosi terapeutiche ha avuto un effetto modesto sulla farmacocinetica dei farmaci elencati nella Tabella 1. Non è raccomandato alcun aggiustamento del dosaggio dei farmaci elencati nella Tabella 1 in caso di somministrazione concomitante con azitromicina.,

La co-somministrazione di azitromicina con efavirenz o fluconazolo ha avuto un modesto effetto sulla farmacocinetica dell ‘ azitromicina. Nelfinavir ha aumentato significativamente la Cmax e l ‘AUC dell’ azitromicina. Non è raccomandato alcun aggiustamento del dosaggio di azitromicina quando somministrato con farmaci elencati nella Tabella 2 .

Tabella 1. Interazioni farmacologiche: Parametri farmacocinetici per farmaci co-somministrati in presenza di azitromicina

Tabella 2. Interazioni farmacologiche: Parametri farmacocinetici per l’azitromicina in presenza di farmaci co-somministrati .,

Microbiologia

Meccanismo d’azione

L’azitromicina agisce legandosi all’rRNA 23S della subunità ribosomiale 50S di microrganismi sensibili inibendo la sintesi proteica batterica e impedendo l’assemblaggio della subunità ribosomiale 50S.

Resistenza

L’azitromicina dimostra resistenza crociata con l’eritromicina. Il meccanismo più frequente di resistenza all’azitromicina è la modifica del bersaglio 23S rRNA, il più delle volte per metilazione., Le modificazioni ribosomiali possono determinare la resistenza crociata ad altri macrolidi, lincosamidi e streptogramina B (fenotipo MLSB).

Attività antimicrobica

L’azitromicina ha dimostrato di essere attiva contro i seguenti microrganismi, sia in vitro che nelle infezioni cliniche.,

Gram-positive Bacteria

Staphylococcus aureus
Streptococcus pneumoniae

Gram-negative Bacteria

Haemophilus influenzae
Moraxella catarrhalis
Neisseria gonorrhoeae
Legionella pneumophila

Other Bacteria

Chlamydophila pneumoniae
Chlamydia trachomatis
Mycoplasma hominis
Mycoplasma pneumoniae

The following in vitro data are available, but their clinical significance is unknown., Almeno il 90% dei seguenti batteri mostra una concentrazione inibitoria minima (MIC) in vitro inferiore o uguale al punto di interruzione sensibile per azitromicina contro isolati di genere o gruppo di organismi simili. Tuttavia, l’efficacia dell’azitromicina nel trattamento delle infezioni cliniche causate da questi batteri non è stata stabilita in studi clinici adeguati e ben controllati.,

Aerobi Gram-Positivi Batteri

Streptococchi (Gruppi C, F, G)
streptococchi del gruppo Viridans

Batteri Gram-Negativi

Bordetella pertussis

Batteri Anaerobici

specie Peptostreptococcus
Prevotella bivia

Altri Batteri

Ureaplasma urealyticum

Test di Suscettibilità

Per informazioni specifiche sui test di sensibilità interpretativa criteri e associati metodi di prova e di standard di controllo di qualità riconosciuti dalla FDA per questo farmaco, consultare la pagina: https://www.fda.gov/STIC.,

Tossicologia e/o Farmacologia animale

La fosfolipidosi (accumulo intracellulare di fosfolipidi) è stata osservata in alcuni tessuti di topi, ratti e cani trattati con dosi orali multiple di azitromicina. È stato dimostrato in numerosi sistemi di organi (ad esempio, occhio, gangli della radice dorsale, fegato, cistifellea, rene, milza e/o pancreas) in cani e ratti trattati con azitromicina a dosi che, espresse in base alla superficie corporea, sono simili o inferiori alla dose massima raccomandata nell’uomo adulto., Questo effetto si è dimostrato reversibile dopo la cessazione del trattamento con azitromicina. Basato su dati di farmacocinetica, phospholipidosis è stato visto nel ratto (50 mg/kg/dose giorno) in l’osservato la massima concentrazione plasmatica di 1.3 mcg/mL (1,6 volte osservato Cmax di 0.821 mcg /mL nell’adulto la dose di 2 g.) Allo stesso modo, è stato dimostrato nel cane (10 mg/kg/dose giorno) in l’osservato la massima concentrazione sierica di 1 mcg /mL (1,2 volte osservato Cmax di 0.821 mcg /mL nell’adulto la dose di 2 g).,

La fosfolipidosi è stata osservata anche in ratti neonatali trattati per 18 giorni a 30 mg / kg / die, che è inferiore alla dose pediatrica di 60 mg/kg in base alla superficie corporea. Non è stato osservato in ratti neonatali trattati per 10 giorni a 40 mg / kg / die con concentrazioni sieriche massime medie di 1,86 mcg / ml, circa 1,5 volte la Cmax di 1,27 mcg / ml alla dose pediatrica. Fosfolipidosi è stata osservata nei cani neonatali (10 mg / kg / die) a concentrazioni medie massime nel sangue intero di 3,54 mcg /ml, circa 3 volte la dose pediatrica Cmax., Il significato dei risultati per gli animali e per l’uomo è sconosciuto.

Studi clinici

Polmonite acquisita in comunità

In uno studio controllato di polmonite acquisita in comunità eseguito negli Stati Uniti.,, azitromicina (500 mg come singola dose giornaliera per via endovenosa per 2 a 5 giorni, seguita da 500 mg al giorno per via orale per completare 7 di 10 giorni di terapia) è stato confrontato con cefuroxima (2250 mg/die in tre somministrazioni per via endovenosa per 2 a 5 giorni, seguita da 1000 mg/die, suddivisa in due somministrazioni per via orale per completare 7 di 10 giorni di terapia), con o senza l’eritromicina. Per i 291 pazienti che erano valutabili per l’efficacia clinica, le percentuali di outcome clinico, cioè,among the 277 patients seen at 10 to 14 days post-therapy were as follows:

Clinical Outcome	Azithromycin	Comparator
Cure	46%	44%
Improved	32%	30%
Success (Cure + Improved)	78%	74%

In a separate, uncontrolled clinical and microbiological trial performed in the U.,S., 94 pazienti con polmonite acquisita in comunità che hanno ricevuto azitromicina nello stesso regime erano valutabili per l’efficacia clinica. I tassi di esito clinico, cioè,d successo (a cura + miglioramento) degli 84 pazienti visti in 10 a 14 giorni post-terapia è la seguente:

Esito Clinico	Azithromycin
Curare	60%
Migliore	29%
Successo (a Cura + Miglioramento)	89%

Microbiologica determinazioni in entrambe le prove sono state effettuate presso il pre-trattamento di visita e, ove applicabile, sono state rivalutate a visite successive., Sono stati effettuati test sierologici su campioni di riferimento e di visita finale. I seguenti tassi di eradicazione batteriologica presunta combinata sono stati ottenuti dai gruppi valutabili:

Tassi di eradicazione batteriologica combinata per azitromicina:

I risultati batteriologici presunti a 10-14 giorni dopo la terapia per i pazienti trattati con azitromicina con evidenza (sierologia e / o coltura) di patogeni atipici per entrambi gli studi sono stati i seguenti: