臨床薬理学

行為のメカニズム

Azithromycinはマクロライドの抗菌薬剤です

薬力学

伝染の動物モデルに基づいて、azithromycinの抗菌活性は最低の抑制的な集中（AUC/MIC）に集中-時間のカーブの下の区域の比率と相関するようです）特定の病原体（S.PneumoniaeおよびS.Aureus）。, 臨床的および微生物学的治療に最もよく関連する主要な薬物動態/薬力学的パラメーターは、アジスロマイシンによる臨床的トリアルでは解明されていない。

心臓電気生理学

QTc間隔延長は、クロロキン（1000mg）単独または経口アジスロマイシン（500mg、1000mg、および1500mg）と組み合わせて受けた116healthysubjectsにおける無作為化、プラセボ対照並行試験で研究された。 アジスロマイシンの同時投与は用量依存的および濃度依存的にＱｔｃｉｎｔｅｒｖａｌを増加させた。, 単独でクロロキンと比較して、QTcFの最大平均（95％上部信頼限界）の増加は、それぞれ5（10）ms、7（12）msおよび9（14）ms500mg、1000mgおよび1500mgアジスロマイシンの共投与

500mg IV用量に続くアジスロマイシンの平均Cmaxは1時間にわたって与えられるので、1500mgの経口用量の投与に続くアジスロマイシンの平均Cmaxよりも高いので、500mgの一時間の注入に近接してIVアジスロマイシンでQTcmayをより大きく延長することが可能である。,

薬物動態

コミュニティ後天性肺炎で入院した患者では、2-5日の500mgアジスロマイシンの濃度で2mg/mLの濃度で、meanCmax±S.D.達成は3.63±1.60mcg/mLであり、24時間トラフレベルは0.20±0.15mcg/mLであり、AUC24は9.60±4.80mcg·hr/mLであった。

平均Cmax、24時間トラフおよびAUC24値は、1.14±0.14mcg/mL、0.18±0.02mcg/mL、および8.03±0であった。,86mcg*hr/mL、それぞれ、3時間の静脈内注入を受けている通常のボランティアにおいて、500mg/mLの濃度で1mgのアジスロマイシン。 同様の薬物動態学的値は、同じ3時間の投与量を2-5日間受けたコミュニティ後天性肺炎で入院した入院患者を得た。

1日および5日用量の500mgintravenousアジスロマイシンに続く血漿薬物動態学的パラメータの比較は、Cmaxの8％の増加しか示さなかったが、61％のAUC24の増加はC24トラフレベルの三倍の上昇を反映している。,

分布

アジスロマイシンの血清タンパク質結合は、ヒト曝露に近似する濃度範囲で可変であり、51％で0.02mcg/mLから7％で2mcg/mLに減少する。

組織濃度は、アジスロマイシンの静脈内注入後に得られていないが、ヒトにおける経口投与後に、アジスロマイシンは、皮膚、肺、扁桃および子宮頸部を含む組織に浸透することが示されている。

組織レベルは、500mgのアジスロマイシン7婦人科患者の単回経口用量に従って決定された。, 投与後約17時間、アジスロマイシン濃度は、卵巣組織で2.7mcg/g、子宮組織で3.5mcg/g、および卵管組織で3.3mcg/gであった。 最初の日に500mgのレジメンに続いて250mgの4日間毎日、脳脊髄液中の濃度は、非炎症性髄膜の存在下で0.01mcg/mL未満であった。

代謝

アジスロマイシンの代謝を評価するためのin vitroおよびin vivo研究は行われていない。,

除去

単一500mg経口およびIV用量に続くアジスロマイシンの血漿濃度は、630mL/分の平均見かけの血漿クリアランスおよび68時間の末端除去半減期を有する多相パターンで減少した。,

12人の正常ボランティアにおける500mg（1mg/mL）一時間の静脈内投与レジメンを利用した複数用量の研究では、24時間で尿中に排泄されるアジスロマイシン用量の量は約11％であり、第1投与後14％であった第5投与後であった。 これらの値は、アジスロマイシンの経口投与後に尿中に変化せずに排泄される報告された6％よりも大きい。 胆汁排せつは、経口投与後の未変化の薬物の主要な排除経路である。,

特定の集団

腎不全

アジスロマイシン薬物動態は、腎障害の程度が異なる42成人（21-85歳）で調べた。 アジスロマイシンの単回1,000mg用量の経口投与に続いて、平均CmaxおよびAUC0-120は、正常な腎機能を有する被験者と比較して、軽度から中等度の腎障害（GFR10-80mL/分）を有する被験者において、それぞれ5.1％および4.2％増加した（GFR>80mL/分）。, 平均CmaxおよびAUC0-120は、重度の腎障害（GFR<10mL/分）を有する被験者において、正常な腎機能を有する被験者（GFR>80mL/分）と比較して、それぞ

肝不全

肝障害を有する被験者におけるアジスロマイシンの薬物動態は確立されていない。

性別

男性と女性の被験者の間でアジスロマイシンの処分に有意差はない。 性に基づいて適量の調節は推薦されません。,

老年患者

静脈内アジスロマイシンによる薬物動態学的研究は、高齢のボランティアでは行われていない。 古いボランティア（65-85歳）における経口投与後のアジスロマイシンの薬物動態は、若いボランティア（18-40歳）の5日間の治療レジメンのものと同様であった。 .

小児患者

静脈内アジスロマイシンによる薬物動態学的研究は小児では行われていない。,

薬物-薬物相互作用

薬物相互作用の研究は、経口アジスロマイシンおよび同時投与される可能性が高い他の薬物を用いて行われた。 アジスロマイシンの同時投与が他の薬物の薬物動態に及ぼす影響を表1に示し、アジスロマイシンの薬物動態に及ぼす他の薬物の影響を表2に示す。

治療用量でのアジスロマイシンの同時投与は、表1に記載されている薬物の薬物動態に対して適度な効果を有した。 アジスロマイシンと同時投与する場合は、表1に記載されている薬物の投与量の調整は推奨されません。,

エファビレンツまたはフルコナゾールとのアジスロマイシンの同時投与は、アジスロマイシンの薬物動態に適度な効果を有した。 ネルフィナビルはアジスロマイシンのＣｍａｘおよびＡＵＣを有意に増加させた。 表2に記載されている薬物と共に投与する場合、アジスロマイシンの投与量調整は推奨されない。

表1. 薬物相互作用：アジスロマイシンの存在における同時投与薬物の薬物動態パラメータ

表2。 薬物相互作用：同時投与された薬物の存在におけるアジスロマイシンの薬物動態パラメータ。,

微生物学

作用機序

アジスロマイシンは、感受性微生物の23S rRNA50Sリボソームサブユニットに結合し、細菌タンパク質合成を阻害し、50Sリボソームサブユニットの組み立てを妨げることによって作用する。

耐性

アジスロマイシンは、エリスロマイシンとの交差耐性を示しています。 アジスロマイシンに対する耐性の最も頻繁に遭遇するメカニズムは、23S rRNA標的の修飾であり、最も頻繁にはメチル化によるものである。, リボソーム修飾は、他のマクロライド、リンコサミドおよびストレプトグラミンB（MLSB表現型）に対する交差耐性を決定することができる。

抗菌活性

アジスロマイシンは、in vitroおよび臨床感染の両方において、以下の微生物に対して活性であることが示されている。,

Gram-positive Bacteria

Staphylococcus aureus
Streptococcus pneumoniae

Gram-negative Bacteria

Haemophilus influenzae
Moraxella catarrhalis
Neisseria gonorrhoeae
Legionella pneumophila

Other Bacteria

Chlamydophila pneumoniae
Chlamydia trachomatis
Mycoplasma hominis
Mycoplasma pneumoniae

The following in vitro data are available, but their clinical significance is unknown., 以下の細菌の少なくとも90パーセントは、同様の属または生物群の分離株に対するアジスロマイシンの感受性ブレークポイント以下のin vitro最小阻害濃度（MIC） 但し、これらの細菌によって引き起こされる臨床伝染の処理のazithromycinの効力は十分な、十分制御の臨床試験に確立されませんでした。,

好気性グラム陽性菌

連鎖球菌（グループC、F、G）
Viridansグループ連鎖球菌

グラム陰性菌

百日咳ボルデテラ菌

嫌気性菌

Peptostreptococcus種
Prevotella bivia

その他の細菌

ureaplasma urealyticum

感受性テスト

この薬剤のためのfdaによって確認される感受性テスト解釈基準および準テスト方法および品質管理標準に関する特定の情報のために:https://www.fda.gov/STIC。,

動物毒性および/または薬理学

リン脂質症（細胞内リン脂質蓄積）は、アジスロマイシンの複数の経口投与与えられたマウス、ラット、およびイヌ これは、体表面積に基づいて発現される用量でアジスロマイシンで治療されたイヌおよびラットにおいて、多数の臓器系（例えば、眼、背根神経節、肝臓、胆嚢、腎臓、脾臓、および/または膵臓）において実証されており、最も推奨される成人ヒト用量と同様またはそれ以下である。, この効果はazithromycinの処置の停止の後でリバーシブルであるために示されていました。 薬物動態データに基づいて、リン脂質症は、ラット（50mg/kg/日用量）で観察された最大血漿濃度1.3mcg/mL（1.6倍の観察されたCmax0.821mcg/mLの成人用量で2g）で見られ、同様に、犬（10mg/kg/日用量）で観察された最大血清濃度1mcg/mL（1.2倍の観察されたCmax0.821mcg/mLの成人用量で2g）で示されている。,

リン脂質症は、18日間投与された新生児ラットでも30mg/kg/日で観察され、これは体表面積に基づいて60mg/kgの小児用量よりも少なかった。 これは、10日間治療された新生児ラットでは観察されなかった40mg/kg/日の平均最大血清濃度1.86mcg/ml、小児用量で約1.5倍のCmax1.27mcg/mlであった。 リン脂質症は、新生児犬（10mg/kg/日）において、最大平均全血濃度3.54mcg/ml、小児用量Cmaxの約3倍で観察されている。, 動物およびヒトに対する知見の意義は不明である。

臨床研究

コミュニティ後天性肺炎

米国で実施されたコミュニティ後天性肺炎の比較試験における,、アジスロマイシン（500mg/日を静脈内経路で2-5日、500mg/日を経口経路で7-10日治療を完了させる）をセフロキシム（2250mg/日を静脈内経路で2-5日、1000mg/日を経口経路で7-10日治療を完了させる）と比較し、エリスロマイシンの有無にかかわらず、エリスロマイシンの有無にかかわらず、エリスロマイシンの有無にかかわらず、エリスロマイシンの有無にかかわらず、エリスロマイシンの有無にかかわらず、エリスロマイシンの投与を行った。 臨床的有効性について評価可能であった291人の患者については、臨床転帰率、すなわち,among the 277 patients seen at 10 to 14 days post-therapy were as follows:

Clinical Outcome	Azithromycin	Comparator
Cure	46%	44%
Improved	32%	30%
Success (Cure + Improved)	78%	74%

In a separate, uncontrolled clinical and microbiological trial performed in the U.,S.,94患者に市中肺炎を受けたazithromycinの抜けたevaluable臨床症状を改善します。 臨床転帰率、すなわち,84人の患者のうち、10-14日の治療後に見られる成功（治癒+改善）は次のとおりであった：

臨床転帰	アジスロマイシン
Cure	60%
改善	29%
成功(治癒+改善)	89%

両方の試験における微生物学的決定は、治療前訪問で行われ、該当する場合は、後の訪問で再評価されました。, 血清学的検査は、ベースラインおよび最終訪問標本で行われた。 アジスロマイシンのための組み合わせ細菌学的根絶率：

両方の試験のための非定型病原体の証拠（血清学および/または培養）とアジスロマイシンで治療された患者のための10-14日の治療後の推定細菌学的転帰は次のとおりであった。