β-ラクタム系抗生物質とアミノグリコシドまたはセファロスポリンの組み合わせ

β-ラクタム系抗生物質は感受性細菌のPBPsを阻害し、細胞壁合成を妨げるため、このクラスの抗生物質は感受性腸球菌分離株の治療の第一選択であるべきである表202-3参照。, ペニシリン10の最小阻害濃度（MICs）を有するβ-ラクタムに対する相対的な抵抗性は、連鎖球菌の100倍以上であることは、腸球菌のよく説明された特徴で 多くの株はβ-ラクタムに対しても耐性があり、すなわちMICの16倍までの抗生物質の濃度では殺されない。94最も強力な活性は、アミノペニシリン（例えば、アンピシリン）およびウレイドペニシリンで観察され、続いてペニシリンGおよびイミペネムが続く。, アンピシリン感受性のための臨床および実験室の標準の協会によって定義されるMICの中断点が16mg/Lよりより少しであるが、アンピシリンの大量服用は150mg/Lより大きいの血しょう集中を達成でき、アンピシリンMICsが付いている分離株が64mg/Lとより少しまたは同輩より少しアンピシリンまたはアンピシリンsulbactam95の18から30g/dayの線量と首尾よく扱われるかもしれないこと提案をもたらした64mg/Lは通常aminoglycosideと結合しました（後で見て下さい）、この高用量のβ-ラクタムの養生法の使用のための少し安全データがありますが（後で見て下さい）—–,

ペニシリンおよびカルバペネムに対する耐性は、通常、e.faeciumの臨床分離株において見出され、まれにE.faecalisにおいて見出される。 E.faeciumにおける抵抗性のメカニズムは、耐性pbp5対立遺伝子（pbp5-R）（そのDNA配列は、感受性pbp5のそれとは約5％で異なる）96の発現を伴うように見えるアンピシリンに対する親和性が低下した。97A実験室株のE., ペプチドグリカンの新規トランスペプチド化経路を含むβ-ラクタム抵抗性のPBP非依存性メカニズムを有する糞便も報告されているが、98臨床分離株はこれまでにこのメカニズムを示すことが見出されていない。 e.faecalisのβラクタムの抵抗はβラクタマーゼenzyme99の生産によって仲介することができます;この酵素を保有するまれな、臨時の発生の緊張が米国およびアルゼンチンで、主に報告されましたが。, この酵素の存在は日常的な感受性試験では検出されないことに注意することが重要であり、したがって、心内膜炎または重篤な腸球菌感染におけるβ-ラクタマーゼに対する特異的な検査を考慮すべきである。100E.faecalisのいくつかの株は、β-ラクタム感受性に対するこの不一致のメカニズムは不明であるが、アンピシリンに感受性であるが、ペニシリンおよびイミペネムに耐性であることが見出されている101。

殺菌レジメンは、腸球菌性心内膜炎の治療に使用されるべきである（図を参照。, 202-2および202-3）および他のどのendovascular伝染のためにも推薦されます。 但し、前に述べられるように、βラクタムはenterococciのために容易に殺菌ではないですが、互いに作用し合うおよび殺菌の効果は通常aminoglycosideの付加と達成されます。 In vitroでは、腸球菌における相乗作用は、アミノグリコシドの濃度が微生物の増殖曲線に何の影響も及ぼさない場合に単独でβ-ラクタム（または糖ペプチド;後記参照）と比較して、組み合わせによる2log10 24時間での殺傷の増加以上と定義される（99.,抗生物質の組み合わせに起因する開始細菌接種から9％減少）。 アミノグリコシド、ゲンタマイシンおよびストレプトマイシンは、臨床診療においてこの相乗効果を達成するために推奨される唯一の二つの化合物で この目的のための他のアミノグリコシドの使用は推奨されない（後記参照）。

アミノグリコシドに対する高レベル耐性（HLR）は、BHIブロスを使用する場合、脳心注入（BHI）寒天または1000mg/Lのストレプトマイシンおよびゲンタマイシンの2000mg/Lおよび500mg/Lの濃度で成長することによって定義される。, ゲンタマイシンおよびストレプトマイシンの両方に対するHLRの存在は、臨床診療におけるこれらの化合物の相乗効果を廃止する。 両方のアミノグリコシドにHLRを伴う腸球菌の出現は1983年2月に報告され、それ以来E.faecalisおよびE.faeciumの両方で増加している。 ゲンタマイシンへのHLRはbifunctional aminoglycoside変更の酵素、AAC（6’）-IE-APH（2″）-Iaの存在が大抵原因です、それはゲンタマイシンへの高レベル抵抗を相談します（tobramycin、netilmicin、sisomycin、kanamycinおよびamikacinないstreptomycinとの相乗作用へのHLRや抵抗と同様、）。, ストレプトマイシンへのHLRは、30Sリボソームsubunit103の変異とストレプトマイシンアデニリルトランスフェラーゼの存在によるものであり得る。102HLRの存在の評価は、血管内感染または重度の感染症を引き起こすすべての腸球菌分離株の治療のための治療の標準であった。 注意として、ゲンタマイシンのMICsが500mg/Lより低いE.faecalisおよびE.faecium（およびE.gallinarum）のまれな分離株（すなわち,、ゲンタマイシンにHLRではないと報告されている）は、APH（2″）-Ic酵素または他の未同定のメカニズムの存在のために細胞壁剤との組み合わせの相乗効果に対して耐性である可能性がある。 したがって、この状況は、アミノグリコシドにHLRを有さないと報告された分離株とアミノグリコシドとの併用療法に適切に反応しない患者において考慮されなければならない。

ゲンタマイシンおよびストレプトマイシン以外のアミノグリコシドは、腸球菌感染症の治療には推奨されない（おそらくe.のアルベカシンおよびトブラマイシンを除く）。, (1)先に述べたように、臨床分離株におけるゲンタマイシンに対する耐性の共通のメカニズムは、Aac(6′)-Ie-Aph(2″)-Ia酵素によって媒介され、ストレプトマイシンを除く米国で一般に入手可能なすべてのアミノグリコシドとの相乗作用に対する耐性を与える;(2)E., faeciumは（特徴種として）aminoglycosideの酵素、6′-acetyltransferase（6′-Aac）を作り出します、細胞壁の代理店との相乗作用の損失に終ってtobramycin、またkanamycin、netilmicinおよびsisomicinのより高いMICsで起因します;（3）aph（3’）-IIIaの遺伝子（kanamycin/neomycinのphosphotransferaseをコードする）は腸球菌に一般にあり、HLRの抵抗および/またはアミカシンとカナマイシン。, 日本では、aminoglycoside arbekacinは臨床使用のために承認され、この混合物はAac（6’）-Ie-Aph（2″）-Iaの酵素の行為により安定しているようです。 また、アルベカシンは、二官能酵素を有する腸球菌の40％に対してアンピシリンと組み合わせると、in vitroで相乗作用を示すことが示されている。104したがって、この化合物は、アミノグリコシドに対するHLRを有する特定の分離株に有用であり得る。

典型的には、セファロスポリンは、二つの例外を除いて、腸球菌のすべての種に対して弱い活性を有する。, まず、セフトリアキソン（またはセフォタキシム）と、すべてのアミノグリコシドにHLRを示すE.faecalisの分離株によって産生される心内膜炎の治療に使用されるアンピシリンを組み合わせたものである（図参照）。 202-2).105,106このアプローチの理論的根拠は、低濃度のアミノペニシリンが低分子量PBPs4および5を部分的に飽和させることができるかもしれないが、PBPs2および3は、細菌細胞壁の合成に積極的に関与することができるという観察に基づいている。, セフォタキシム（またはセフトリアキソン）の添加は、PBPs2および3の総飽和を生じさせ、E.faecalisにおける殺菌相乗効果107を生じさせることができる。 （この効果は、e.faeciumの臨床分離株では観察されない。）スペインでのオープンラベルおよび非ランダム化試験では、e.faecalis心内膜炎を有する43人の患者が正常に治療された（3ヶ月での臨床治癒率は67.4％であった）、セフトリアキソン（2g12時間ごと）とアンピシリン（2g4時間ごと）の組み合わせで6週間投与された。,105最近の観察、非ランダム化、比較多施設コホート研究17スペインと1イタリアの病院でE.faecalis心内膜炎のアンピシリン-セフトリアキソンの組み合わせ対アンピシリン-ゲンタマイシンを比較しました。 抗菌治療中の死亡率に差はなかった（22％対21％、P=。81）または3ヶ月のフォローアップで（8％対7％、P=。72)、抗菌薬の変化を必要とする治療失敗において(1%vs.2%,P=.54）、または再発（3％対4％、P=。67)., 重要なことに、有害事象（主にクレアチニン値の増加のため）による抗生物質治療の中断は、アンピシリンプラスセフトリアキソン（25％対1％、P<を受けている患者よりもゲンタマイシン群ではるかに頻繁であった。001),(≥25%ベースラインクレアチニン濃度の増加;23%対0%,P<.セフトリアキソンampicillinがaminoglycosideの毒性の危険がある状態に患者のよい代わりであることを示す001）選択の療法示します。,106セフトビプロールとセフタロリンは、E.faecalisの臨床分離株に対して比較的良好な活性を有する多くの耐性種、主にメチシリン耐性黄色ブドウ球菌のPBP2aのpbpに対する親和性が高まった新世代のセファロスポリンの例であるが、アンピシリン耐性E.faeciumに対しては比較的良好な活性を有する。108セフトビプロールは、e.faecalisのβ-ラクタマーゼ産生およびバンコマイシン耐性株に対する強力な活性を有し、E.faecalisの選択された分離株に対するアミノグリコシドとの相乗作用を示し、その活性はin vivoマウス腹膜炎モデルにおけるアンピシリンに匹敵した。108